Апоморфин - Apomorphine

Апоморфин
Apomorphine2DCSD.svg
Apomorphine-3D-balls.png
Клиникалық мәліметтер
Сауда-саттық атауларыАпокин, Кинмоби
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa604020
Лицензия туралы мәліметтер
Жүктілік
санат
  • AU: B3
  • АҚШ: N (жіктелмеген)
Маршруттары
әкімшілік
Тері астына инъекция (SQ), тіл асты
ATC коды
Құқықтық мәртебе
Құқықтық мәртебе
  • AU: S4 (Тек рецепт бойынша)
  • Калифорния: ℞-тек
  • Ұлыбритания: POM (Тек рецепт бойынша)
  • АҚШ: ℞-тек
  • Жалпы: ℞ (тек рецепт бойынша)
Фармакокинетикалық деректер
БиожетімділігіИнъекциядан кейінгі 100%
Ақуыздармен байланысуы~50%
МетаболизмБауыр, II кезең
Әрекеттің басталуы10-20 мин
Жою Жартылай ыдырау мерзімі40 минут
Әрекеттің ұзақтығы60-90 мин
ШығаруБауыр
Идентификаторлар
CAS нөмірі
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
Чеби
ЧЕМБЛ
CompTox бақылау тақтасы (EPA)
ECHA ақпарат картасы100.000.327 Мұны Wikidata-да өңдеңіз
Химиялық және физикалық мәліметтер
ФормулаC17H17NO2
Молярлық масса267.328 г · моль−1
3D моделі (JSmol )
Деректер беті
Апоморфин (мәліметтер парағы)
 ☒NтексеруY (Бұл не?)  (тексеру)

Апоморфин, сауда маркасымен сатылады Апокын басқаларының арасында, болып табылады апорфин белсенді емес тұлға ретінде қызмет етутаңдамалы дофаминдік агонист екеуін де белсендіреді Д.2- тәрізді және әлдеқайда аз, Д.1тәрізді рецепторлар.[1] Ол сондай-ақ антагонист туралы 5-HT2 және α-адренергиялық рецепторлар жоғары жақындық. Қосылыс тарихи түрде а морфин концентрацияланған қышқылмен морфинді қайнату арқылы жасалатын ыдырау өнімі, демек -морфин жұрнақ. Апоморфиннің атауынан айырмашылығы, оның құрамында морфин немесе оның қаңқасы болмайды, сонымен бірге ол опиоидты рецепторлар. The apo- префиксі оған байланысты морфин туынды («[морфиннен шығады»).

Тарихи тұрғыдан алғанда, апоморфин әртүрлі мақсаттарда қолданылды, соның ішінде маскүнемдерде мазасыздық пен құмарлықты кетіру тәсілі, эметикалық (құсуды қоздыру), стереотиптерді емдеу үшін (қайталанатын мінез-құлық) ауыл ауласындағы жануарлар, ал жақында емдеуде эректильді дисфункция. Қазіргі уақытта апоморфин емдеуде қолданылады Паркинсон ауруы. Бұл күшті эметикалық және ансыз басқаруға болмайды құсуға қарсы сияқты домперидон. Апоморфиннің эметикалық қасиеттері ветеринарияда терапиялық әсер ету үшін қолданылады эмезис жақында улы немесе бөтен заттарды сіңірген азу тістерінде.

Апоморфин жеке емдеу ретінде де қолданылған героинге тәуелділік, автор оны мақсат еткен мақсат Уильям С. Берроуз. Берроуз және басқалары бұл «метаболикалық реттегіш», зақымдалған немесе дисфункционалды допаминергиялық жүйеге қалпына келтіретін өлшемі бар деп мәлімдеді. Бұл абстиненцияға негізделген модельге баратын жол ұсынады деген жеткілікті анекдоттық дәлелдер жеткілікті; дегенмен, бірде-бір клиникалық зерттеулер бұл гипотезаны тексерген емес. Жақында жүргізілген зерттеу апоморфин орталықты бағалау үшін қолайлы маркер болуы мүмкін екенін көрсетті дофамин героинді созылмалы тұтынумен байланысты жүйенің өзгеруі.[2] Апоморфиннің тиімді және қауіпсіз емдеу режимі екендігі туралы клиникалық дәлелдер жоқ апиынға тәуелділік.[3]

Медициналық қолдану

Апоморфин жетілдірілгенде қолданылады Паркинсон ауруы мезгіл-мезгіл гипомобилділік («өшіру» эпизодтары), мұнда Паркинсонға қарсы препаратқа реакция төмендейді. L-DOPA себептері бұлшықеттің қаттылығы және бұлшықетті бақылаудың жоғалуы.[4][5] Апоморфинді бірге қолдануға болады L-DOPA, мақсаты әдетте азайту болып табылады L-ДОПА мөлшерлемесі, өйткені осы сатыда пациенттің көп мөлшері бар дискинезиялар туындаған L-DOPA және гипермобилділік кезеңдері.[6][7] Эпизод басталған кезде апоморфин енгізіледі тері астына, және белгілер төмендейді. Ол күніне орта есеппен үш рет қолданылады.[6] Кейбір адамдар үнемі апоморфинмен тұндыратын портативті мини-сорғыларды пайдаланады, бұл оларға «күйінде» қалуға мүмкіндік береді және апоморфинді тиімді ретінде қолданады монотерапия.[7][8]

Қарсы көрсеткіштер

Негізгі және абсолютті қарсы көрсетілім апоморфинді қолдану - бұл бір мезгілде қолдану адренергиялық рецептор антагонистер; біріктірілген, олар қатты тудырады қан қысымының төмендеуі және есінен тану.[6][5] Алкоголь жиілігін жоғарылатады ортостатикалық гипотензия (тұрғанда қан қысымының күрт төмендеуі), сонымен қатар мүмкіндікті жоғарылатуы мүмкін пневмония және жүрек соғысы.[6] Допамин антагонистері, допаминдік рецепторлардағы сайттармен бәсекелесу табиғаты бойынша, агонистік апоморфиннің тиімділігін төмендетеді.[6][5]

IV енгізу апоморфиннің концентрациясы өте жоғары, өйткені ол тамырларда кристалданып, қан ұйығышын тудыруы мүмкін (тромб ) және өкпе артериясын жауып тастаңыз (өкпе эмболиясы ).[6][5]

Жанама әсерлері

Жүрек айнуы мен құсу - бұл апоморфинмен алғашқы терапияны бастаған кездегі жағымсыз құбылыстар;[9] триметобензамид немесе домперидон, құсуға қарсы дәрілер, допамин антагонистері,[10] көбінесе апоморфинді бастаған кезде қолданылады. Адамдардың шамамен 50% -ы апоморфиннің эметикалық әсеріне төзімді болып келеді, сондықтан олар антигетикті тоқтата алады.[5][6]

Басқа жанама әсерлерге ортостатикалық гипотензия және естен тану, ұйқылық, айналуы, мұрыннан су ағу, терлеу, бозару, және қызару. Жағымсыз әсерлеріне дискинезия жатады (әсіресе қабылдау кезінде) L-DOPA), аяқ-қолдарда сұйықтықтың жиналуы (ісіну ), кенеттен ұйықтап кету, шатасу және галлюцинация, жүрек соғуының жоғарылауы және жүрек соғысы және табанды эрекциялар (приапизм ).[5][6][11] Приапизм апоморфиннің артериялық қанмен жоғарылауынан туындайды пенис. Бұл жанама әсер емдеуге тырысқан зерттеулерде қолданылған эректильді дисфункция.[12]

Фармакология

Қимыл механизмі

Апоморфиндікі R-энантиомер болып табылады агонист екеуінің де Д.1 және Д.2 допаминді рецепторлар, белсенділігі жоғары D2.[6][10] Д мүшелері2 тұрады2, Д.3, және Д.4 рецепторлары, тежегіш болып табылады G ақуызымен байланысқан рецепторлар. D4 рецептор, атап айтқанда, сигнал беру жолындағы маңызды нысана болып табылады және бірнеше жүйке бұзылыстарымен байланысты.[13] Допаминнің жетіспеушілігі немесе артық болуы бұл рецепторлардың дұрыс жұмыс істеуі мен аурудың жай-күйіне әкелетін сигнал беруіне жол бермейді.[14]

Апоморфин допаминдік рецепторларды активтендіру арқылы қозғалтқыш қызметін жақсартады нигростриатальды жол, лимбиялық жүйе, гипоталамус, және гипофиз.[15] Бұл сондай-ақ қан ағымын арттырады қосымша қозғалтқыш аймағы және дорсолярлы префронтальды қыртыс (ынталандырудың төмендететіні анықталды кеш дискинезия әсерлері L-DOPA).[16][17] Паркинсонның артықтығы анықталды темір нейродегенерация ошақтарында; апоморфиннің R- және S-энантиомерлері де күшті темір болып табылады хелаторлар және радикалды тазалаушылар.[10][18]

Апоморфин мидағы допаминнің ыдырауын азайтады (бірақ оның синтезін де тежейді).[19][20] Бұл жүйке өсуінің белгілі бір факторларының қуатты реттегіші,[21] соның ішінде NGF және BDNF, эпигенетикалық егеуқұйрықтардағы тәуелділік мінез-құлқымен байланысты төмен реттеу.[22][23]

Апоморфин допаминдік рецепторларға әсер етіп құсуды тудырады химорецептордың қоздырғыш аймағы туралы медулла; бұл жақын жерді іске қосады құсу орталығы.[15][20][24]

Фармакокинетикасы

Ал апоморфин одан төмен биожетімділігі ішу арқылы қабылдаған кезде, GI трактында жақсы сіңбегендіктен және ауыр әсер еткендіктен метаболизм,[18][8] тері астына бергенде оның биожетімділігі 100% құрайды.[6][15] Ол плазмадағы ең жоғары концентрацияға 10-60 минутта жетеді. Осыдан он-жиырма минуттан кейін ол шыңдағы шоғырлануға жетеді жұлын-ми сұйықтығы. Оның липофильді құрылымы оны кесіп өтуге мүмкіндік береді қан-ми тосқауылы.[6][15]

Апоморфин бар жақындық келесі үшін рецепторларжоғары Қмен көрсетеді төменгі жақындық):[25][26][27]

Допамин
РецепторҚмен (nM)Әрекет
Д.1484(ішінара) агониста
Д.252ішінара агонист (IA = 79%2S; D кезінде 53%2L)
Д.326ішінара агонист (IA = 82%)
Д.44.37ішінара агонист (IA = 45%)
Д.5188.9(ішінара) агониста
аДегенмен, ол тиімділігі Д.1 және Д.5 түсініксіз, бұл сайттарда агонист ретінде әрекет ететіні белгілі.[28]
Серотонин
РецепторҚмен (nM)Әрекет
5-HT2,523ішінара агонист
5-HT2,951әрекет жоқ
5-HT1D1,230әрекет жоқ
5-HT120антагонист
5-HT132антагонист
5-HT2C102антагонист
Норадреналин / Эпинефрин
РецепторҚмен (nM)Әрекет
α-адренергиялық1,995антагонист
α-адренергиялық676антагонист
α1D-адренергиялық64.6антагонист
α-адренергиялық141антагонист
α-адренергиялық66.1антагонист
α2C-адренергиялық36.3антагонист

Ол бар Қмен үшін 10 000 нМ-ден жоғары (және, осылайша, шамалы жақындығы) β-адренергиялық, H1, және mACh.[1]

Апоморфин жоғары рұқсат ету коэффициенті (3-5 л / кг / сағ) құрайды және негізінен метаболизденіп, шығарылады бауыр.[15] Мүмкін цитохром P450 жүйесі шамалы рөл атқарады, апоморфин метаболизмінің көп бөлігі авто-тотығу, O-глюкуронизация, О-метилдену, N-деметилдену, және сульфаттау.[6][15][20] Апоморфиннің тек 3-4% -ы ғана өзгеріссіз және несеппен шығарылады. The Жартылай ыдырау мерзімі 30-60 минутты құрайды, ал инъекцияның әсері 90 минутқа дейін созылады.[6][7][15]

Уыттылық енгізу жолына байланысты; The LD50с тышқандарда ауызша жол үшін 300 мг / кг, 160 мг / кг болды іш қуысы, және 56 мг / кг көктамыр ішіне.[29]

Химия

Қасиеттері

Апоморфиннің а катехол допаминдікіне ұқсас құрылым.[19]

Синтез

Морфиннен апоморфин жасаудың бірнеше әдістері бар. Баяғыда, морфин біріктірілген болатын тұз қышқылы апоморфиннің төмен өнімділігіне қол жеткізу үшін жоғары температурада (150 ° C шамасында) 0,6% -дан 46% -ке дейін.[30]

Соңғы техникалар апоморфинді морфин типіндегі сусыздандыруды қайта құруға ықпал ететін кез-келген қышқылдың қатысуымен қыздыру арқылы жасайды. алкалоидтар, сияқты фосфор қышқылы. Содан кейін әдіс өніммен әрекеттесіп, өнімділіктің төмендеуіне әкелетін реакция нәтижесінде пайда болған суды кетіру үшін қажет суды тазартқышты қосу арқылы ауытқиды. Тазалағыш кез-келген реактив болуы мүмкін, мысалы, сумен қайтымсыз әрекеттеседі фталь ангидриді немесе титан хлориді. Реакцияға қажет температура қышқыл мен суды тазартқышты таңдауға байланысты өзгереді. Бұл реакцияның кірістілігі әлдеқайда жоғары: кем дегенде 55%.[30]

Морфин қаңқасының дегидратациясын қайта құрудың мысалы Бентли келтірген мысал бойынша қышқылдың қатысуымен морфиннің (I) Апоморфинге (II) айналуы.[31]

Тарих

Табиғатта кездесетін аналогтың фармакологиялық әсері апорфин ішінде көк лотос (N. caerulea)[32] ежелгі мысырлықтар мен майялықтарға белгілі болды,[33] қабір фрескаларымен безендірілген және энтеогендік ғұрыптарға байланысты өсімдіктермен. Египеттің эротикалық мультфильмдерінде де байқалады, бұл олардың эректогендік қасиеттері туралы білетіндіктерін білдіреді.

Апоморфиннің қазіргі заманғы тарихы оның синтезінен басталады Арппе 1845 жылы[34] морфиннен және күкірт қышқылы, дегенмен ол аталды сульфоморфид алғашқыда. Маттизен мен Райт (1869) процесте күкірт қышқылының орнына тұз қышқылын қолданып, алынған қосылысты атады апоморфин. Алғашқы қосылыс қызығушылықты тудырды, оны Лондон дәрігері тексеріп, қауіпсіздігін растады Сэмюэль Ги,[35] және ферма ауласындағы стереотиптерді емдеу үшін.[36] Апоморфинді мінез-құлық модификаторы ретінде қолданудың кілті Эрих Харнактың зерттеулері болды, оның қояндардағы эксперименттері (құспайтын) апоморфиннің қояндардың белсенділігіне әсер ететіндігін, жалап, кеміріп, өте жоғары дозада конвульсия және өлім.

Алкоголизмді емдеу

Апоморфин ең ерте қолданылған фармакотерапияның бірі болды алкоголизм. The Keeley Cure (1870-1900 жж.) Құрамында басқа ингредиенттермен қатар апоморфин болған, бірақ оны таза эмезиядан артық қолдану туралы алғашқы медициналық есептер Джеймс Томпкинстен шыққан[37] және Чарльз Дуглас.[38][39] Томпкинс 6,5 мг инъекциядан кейін («астықтың оннан бір бөлігі») хабарлады:

Төрт минуттан кейін бос эмиссия пайда болды, қатаңдық релаксацияға, ұйқышылдыққа толы көңіл-күйге жол берді және бұдан әрі дәрі-дәрмексіз, бұрын жабайы және алдамшы болған науқас тыныш ұйқыға кетті.

Дуглас апоморфин үшін екі мақсатты көрді:

[оны емдеу үшін қолдануға болады] дипсомания пароксизмі [алкогольге деген құштарлық эпизоды] ... минуттық дозада стрихнинге немесе атропинге қарағанда дипсоманиялық құмарлықты тоқтату әлдеқайда жылдамырақ ... Ерітіндіден төрт немесе тіпті 3м [минимум - шамамен 60 микритр] әдетте бірнеше сағат бойы науқастың үздіксіз сұраныстарын тексереді ... ол апоморфинді ұйқыдан оянғанда алкогольді әлі де талап етуі мүмкін, дегенмен ол ешқашан бұрынғыдай табанды емес. Тиісінше, дозаны қайталау қажет болуы мүмкін, тіпті оны күніне екі-үш рет беруді жалғастыру керек. Мұндай қайталанатын дозалар соншалықты үлкен болуды талап етпейді: әдетте 4 немесе 3м жеткілікті.

Алкогольге деген құштарлықты азайту үшін апоморфиннің ұдайы, үздіксіз дозаларын (дәннің 1/30 бөлігі немесе Дугластың 2,16 мг) қолдануы біраз уақыт бұрын басталады. Павлов 1903 жылы «шартты рефлекс» идеясын ашу және жариялау. Бұл әдіс Дугласпен ғана шектелмеген; Лондоннан тыс санаторийде 1905 жылдан бастап жұмыс істеген ирландиялық дәрігер Фрэнсис Харе сонымен қатар аз мөлшерде апоморфинді емдеу ретінде қолданды, оны «дәрменсіздік терапевтіндегі ең пайдалы жалғыз дәрі» деп сипаттады.[40] Ол жазды:

Санаторийде ол үш түрлі жағдайда қолданылады: (1) маньякальды немесе истериялық маскүнемдік кезінде: (2) дипсомания пароксизмі кезінде, ішімдікті әлі де аңсау үшін; және (3) ерекше сорттағы маңызды ұйқысыздық кезінде ... [апоморфин бергеннен кейін] науқастың психикалық жағдайы толығымен өзгереді. Ол сергек болуы мүмкін: ол кез келген уақытта алкогольге деген құштарлықтан ада. Алайда құмарлық қайтып келуі мүмкін, содан кейін инъекцияны қайталау қажет, бірнеше сағат аралықпен бірнеше рет болуы мүмкін. Бұл кейінгі инъекциялар өте аз болуы керек, 3-6 мин. жеткілікті. Мұндай мөлшердегі дозалар сирек эметикалық болады. Бет әлпеті аздап бозарған, теңіз ауруы басталғанда пайда болатын сенсация, мүмкін, шамалы алкогольге деген құмарлықтың кенеттен төмендеуімен, содан кейін жеңіл және қысқа дозамен басталуы мүмкін.

Ол сондай-ақ, апоморфинді қолдануға қатысты айтарлықтай алшақтық болғанын атап өтті, оның атауы ассоциациялардан да, дәрігерлерден алкоголизмге гиподермиялық инъекция жасағысы келмейді. АҚШ-та Харрисон есірткіге салынатын салық кез-келген морфин туындыларымен жұмыс істеу өте қиын болды, дегенмен апоморфиннің өзі опиат емес.

1950 жылдары нейротрансмиттер дофамин миында анықталды Кэтлин Монтагу және бір жылдан кейін нейротрансмиттер ретінде сипатталады Арвид Карлссон, ол үшін оған Нобель сыйлығы беріледі.[41] Содан кейін А.Н. Эрнст 1965 жылы апоморфиннің допамин рецепторларының күшті стимуляторы екенін анықтады.[42] Бұл сублингвальды апоморфин таблеткаларын қолданумен қатар, алкоголизмді емдеу ретінде апоморфинді қолдануға деген қызығушылықтың жаңаруына әкелді. Алкоголизмді емдеуде эметикалық емес апоморфинді зерттеудің сериясы жарияланды, көбінесе оң нәтиже берді.[43][44][45][46][47] Алайда клиникалық салдары аз болды.

Паркинсон ауруы

Апоморфинді «тербелістерді» емдеу үшін алғаш рет Францияда Вайл 1884 жылы ұсынған,[48] 1951 жылға дейін ізделмеген сияқты.[49] Оның клиникалық қолданылуы туралы алғаш рет 1970 жылы хабарлады Котзиас т.б.,[50] оның эметикалық қасиеттері мен жартылай ыдырау кезеңі ауызша қолдануды практикалық емес етсе де. Кейінірек жүргізілген зерттеу нәтижесінде есірткіні және құсуға қарсы домперидон нәтижелер айтарлықтай жақсарды.[51] Паркинсон ауруы үшін апоморфиннің коммерциализациясы отқа төзімді қозғалтқыш ауытқуы бар пациенттерде үзілісті құтқару инъекцияларын және үздіксіз инфузияларды қолданумен сәтті қолданылудан кейін жүрді.[52]

Аверсиялық терапия

Аверсиялық терапия маскүнемдіктің тамыры 1930 жылдардың басында Ресейде пайда болды,[53] Павлов, Галант және Случевский мен Фрикеннің алғашқы құжаттарымен,[54] және маскүнемдіктің 1980 жылдардағы кеңестік емделуінің шиеленісі болып қала бермек. АҚШ-та доктор Воегтлиннің ерекше бағыштаушысы болды,[55] 1930 жылдардың ортасы мен аяғында апоморфинді қолданып, аверссиялық терапия жасамақ болған. Алайда, ол күшті және жағымсыз эметикалыққа қарағанда, апоморфинді субъектілерінде жағымсыз сезімдерді тудыруы мүмкін емес деп тапты эметин.

Алайда Ұлыбританияда Дж.Денттің (кейінірек Берроузды емдеуге көшкен) 1934 жылғы «Апоморфин мазасыздық жағдайында» атты мақаласы жарық көрді.[56] апоморфиннің Ұлыбританиядағы маскүнемдікті емдеу үшін қолданылатын негізгі әдісін жасады. Бұл мақаладағы оның әдісіне сол кездегі жаңадан бас тарту идеясы айқын әсер етеді:

Оған сүйікті сусыны және сол сусынның сүйікті маркасы беріледі ... Ол оны әдеттегіден күштірек қабылдайды ... Апоморфиннің аз дозасы, астықтың жиырмасынан бір бөлігі [3,24мг] қазір тері астына беріледі. жамбасына кіріп, ширек сағатта ауырып қалатынын айтады. Бір стакан виски мен су және бір бөтелке виски оның төсегінде қалады. Сағат алтыда (төрт сағаттан кейін) оған тағы да барады және дәл сол емдеу әдісі қолданылады ... Мейірбикеге сенімді түрде егер ол ішпесе, апоморфин дәнінің қырықтан бірі [1,62мг] керек түнгі уақытта сағат тоғызда, бірде және бесте енгізілуі керек, бірақ егер ол ішсе, инъекцияны ішкеннен кейін көп ұзамай енгізу керек және оны екі сағаттық аралыққа дейін көбейтуге болады. Таңертең он шақтыда оған тағы бір-екі стакан виски мен су беріледі ... тағы да жиырмасыншы астық [3,24мг] апоморфин құйылады ... Келесі күні оған тамақ ішуге рұқсат етіледі ұнайды, ол қанша шай ішсе де ... Ол тұруға күші жетеді және екі күннен кейін үйден кетеді.

Алайда, 1934 жылы да ол емдеу таза шартты рефлекс деген пікірге күдікпен қарады - «егер құсу апоморфинді пациентті жеңілдететін тәсілдердің бірі болса да, мен оның негізгі терапиялық әсері деп сенбеймін». - және 1948 жылға қарай ол былай деп жазды:[3]

Мазасыздық пен маскүнемдікті апоморфинмен емдеуді бастағаныма жиырма бес жыл болды, мен осыдан он төрт жыл бұрын осы қоғамға дейінгі алғашқы мақаламды оқыдым. Мен осы уақытқа дейін емделудің жақсы қасиеті пациенттің пайда болған жиіркенуінің шартты рефлексінде деп ойладым және, өкінішке орай, өз жұмысымда айттым. Бұл сөз тіпті жарты шындық емес ... Мен апоморфиннің құсу шығарғаннан гөрі әрекеті бар деген қорытындыға келуге мәжбүр болдым.

Бұл оның докторы Гарри Фельдманнның Швейцариядағы әдісін оң сынауға түрткі болатын төменгі дозалы және аверсивті емес әдістердің дамуына әкелді.[57] кейінірек 1970 жылдары, оның қайтыс болғаннан кейін біраз уақыт өткен соң ғылыми сынақ. Алайда, апоморфинді аверссия терапиясында қолдану маскүнемдіктен құтылып, гомосексуализмді емдеу үшін 1962 жылы Британ армиясының капитаны Билли Клегг Хиллдің қайтыс болуына әкелді,[58] оның қауіпті препарат ретіндегі беделін негізінен архаикалық мінез-құлық терапиясында қолданылатын цементтеуге көмектеседі.

Опиоидтық тәуелділік

Оның Тұндыру: ауру туралы айғақ кейінгі басылымдарының кіріспесінде Жалаңаш түскі ас (алғаш 1959 жылы жарияланған), Уильям С. Берроуз апоморфинмен емдеу жалғыз тиімді ем болды деп жазды опиоидтық тәуелділік ол кездесті:

Апоморфинмен емдеу басқа емдеу әдістерінен сапалы түрде ерекшеленеді. Мен олардың барлығын сынап көрдім. Қысқа қысқарту, баяу төмендету, кортизон, антигистаминдер, тыныштандырғыштар, ұйықтайтын дәрілер, толсерол, резерпин. Бұл емдеу әдістерінің ешқайсысы рецидивтің бірінші мүмкіндігінің шегінен шықпады. Мен апоморфинмен емдегенге дейін метаболизмнен ешқашан айықпадым деп айта аламын ... Дәрігер Джон Ербури Дент маған апоморфиннің мидың артқы жағында метаболизмді реттейтін және қан ағымын қалыпқа келтіретін әсер ететінін түсіндірді. төрт-бес тәулік ішінде тәуелділіктің ферменттік ағыны жойылады. Артқы миды реттегеннен кейін апоморфинді тоқтатуға болады және оны рецидив болған жағдайда ғана қолдануға болады.

Ол өзінің жазған кезінен бастап апоморфинге немесе оның тәуелділікті емдеуге әсерін зерттеуге арналған препараттың вариациялары бойынша аздап зерттеулер жүргізілмегендігіне қынжылады және, мүмкін, жағымсыз әсерлерін алып тастаған кезде оң әсерлерін сақтап қалу мүмкіндігі. құсу.

Өмір бойы оның пікірлеріне қарамастан, Берроуз ешқашан тәуелділікті емдеген емес және апоморфинмен «емделгеннен» кейін бірнеше жыл ішінде опиаттарды қолдануға қайта оралды.[59] Алайда ол бірнеше жұмыстар мен сұхбаттарда апоморфиннің тиімділігін талап етті.[дәйексөз қажет ]

Қоғам және мәдениет

Зерттеу

Нашақорлықты емдеу үшін апоморфинді қолдануға қызығушылық жаңартылды темекі шегуден бас тарту[60] және алкоголизм.[61] Препарат адамдарда қолдануға қауіпсіз екендігі белгілі болғандықтан, бұл дәрі-дәрмектерді қайта тағайындау үшін өміршең мақсат болып табылады.

Апоморфиннің Альцгеймер ауруындағы рөлін бейнелейтін схема.

Апоморфин эректильді дисфункцияны және әйелдердің гипоактивті жыныстық талғамының бұзылуын емдеудің мүмкін әдісі ретінде зерттелді, дегенмен қозу әсері жеткілікті сенімді емес. Бір үлкен зерттеу көрсеткендей, тек 39.4% -ы эрекцияға ие болды (13.1-мен салыстырғанда); тағы біреуі апоморфин 45-51% сәтті болғанын анықтады, бірақ плацебо уақыттың 36% жұмыс істеді.[12][62] Соған қарамастан, оның астында болды даму ем ретінде эректильді дисфункция арқылы Фармацевтика БГБ Uprima брендімен. 2000 жылы БГБ өзінен бас тартты дәрі-дәрмектің жаңа қолданылуы FDA шолу тақтасында есірткі қабылдағаннан кейін есінен танған көптеген клиникалық сынақтарға байланысты препараттың қауіпсіздігі туралы сұрақтар туындады.[63]

Альцгеймер ауруы

Апоморфин ингибиторы болып саналады амилоидты бета ақуыз (Aβ) талшығының түзілуі, оның қатысуы ерекше белгі болып табылады Альцгеймер ауруы (AD), және астында терапиялық мүмкін амилоидты гипотеза.[64] Бұл ықпал етеді олигомеризация молекулалардың Aβ40 тобынан ол жетілдірілген фибрил түзілуін тежейді; мұнда жүретін автоксидтеу әсерінен болады деп болжануда гидроксил топтар. Осы функционалды топты өзгерткеннен кейін ингибиторлық әсердің фибрил түзілуінің жанама немесе тікелей интерференциясын төмендетіп, төмендеуі мүмкін.[64]

Апоморфиннің қорғаныш әсері AD сияқты гендердің мутациясы бар тышқан модельдерінде сыналды, мысалы амилоидты ақуыз ген. Апоморфиннің ойдағыдай аяқталуы арқылы жад функциясы едәуір жақсарады Моррис су лабиринті. Нервтердің бұзылуына әкелетін ауытқу ақуыздарының деңгейі тышқандардың миында да тексерілді. Бақылау тышқандарымен салыстырғанда, агрессивті Aβ42 молекуласының интранеурональды деңгейінің төмендеуі байқалды. Бұл нәтиже AD-мен байланысқан басқа ақуыздың анықталуымен сәйкес келеді, Тау ақуызы, апоморфинмен емдегенде төмендегені байқалды.[65]

Ветеринариялық қолдану

Апоморфин құсуды индукциялау үшін қолданылады иттер әр түрлі токсиндерді немесе бөтен заттарды қабылдағаннан кейін. Оны тері астына, бұлшықет ішіне, көктамыр ішіне немесе таблетканы ұсақтаған кезде конъюнктива көздің.[66][67] Пероральді жол тиімсіз, өйткені апоморфин қан-ми тосқауылынан тез өте алмайды, ал қан деңгейі хеморецептор триггер аймағын ынталандыру үшін жеткілікті жоғары концентрацияға жетпейді.[66] Ол асқазандағы құрамның 40-60% -ын кетіре алады.[68]

Апоморфиннің қолайлы препарат болуының бір себебі оның қайтымдылығы:[69] ұзақ құсу кезінде апоморфинді допаминдік антагонистермен қалпына келтіруге болады фенотиазиндер (Мысалға, ацепромазин ). Ацепромазинді бергеннен кейін апоморфин беру құсуды одан әрі күшейтпейтін болады, өйткені апоморфиннің мақсатты рецепторлары қазірдің өзінде жұмыс істейді.[66] Ауыр жағдайды бастан өткеретін жануар тыныс алу депрессиясы апоморфинмен емдеуге болады налоксон.[66][67]

Апоморфин жұмыс істемейді мысықтар, оларда допаминдік рецепторлар өте аз.[66]

Сондай-ақ қараңыз

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б Millan MJ, Maiofiss L, Cussac D, Audinot V, Boutin JA, Newman-Tancredi A (қараша 2002). «Моноаминергиялық рецепторлардың бірнеше кластарындағы антипаркинсондық агенттердің дифференциалды әрекеттері. I. 21 жергілікті және клондалған адамның рецепторлы ішкі типтеріндегі 14 препараттың байланыстырушы профильдерін мультиварлы талдау». Фармакология және эксперименттік терапия журналы. 303 (2): 791–804. дои:10.1124 / jpet.102.039867. PMID  12388666. S2CID  6200455.
  2. ^ Guardia J, Casas M, Prat G, Trujols J, Segura L, Sánchez-Turet M (қазан 2002). «Апоморфин сынағы: героинге тәуелділіктің биологиялық маркері?». Нашақорлық биологиясы. 7 (4): 421–6. дои:10.1080/1355621021000006206. PMID  14578019. S2CID  32386793.
  3. ^ а б Dent JY (1949). «Нашақорлықтың апоморфинді емі». Британдық алкогольге және басқа да есірткіге тәуелділік журналы. 46 (1): 15–28. дои:10.1111 / j.1360-0443.1949.tb04502.x.
  4. ^ «Апоморфинді қолдану, жанама әсерлері және ескертулері». Drugs.com. Алынған 27 ақпан 2018.
  5. ^ а б в г. e f Clayton BD, Willihnganz M (2016). Медбикелерге арналған негізгі фармакология - электронды кітап. Elsevier денсаулық туралы ғылымдар. 210–211 бет. ISBN  978-0-323-37697-6.
  6. ^ а б в г. e f ж сағ мен j к л м «Кәсіби мамандарға арналған апоморфин гидрохлоридінің монографиясы». Drugs.com. Алынған 26 ақпан 2018.
  7. ^ а б в Чаудхури KR, Clough C (ақпан 1998). «Паркинсон ауруы кезінде тері астындағы апоморфин». BMJ. 316 (7132): 641. дои:10.1136 / bmj.316.7132.641. PMC  1112674. PMID  9522772.
  8. ^ а б Schapira AH, Olanow CW (2005). Паркинсон ауруы кезіндегі емдеу принциптері (суретті ред.). Elsevier денсаулық туралы ғылымдар. б. 35. ISBN  978-0-7506-5428-9.
  9. ^ Dressler D (маусым 2005). «[Паромкинсон ауруын емдеудегі апоморфин]». Der Nervenarzt (неміс тілінде). 76 (6): 681–9. дои:10.1007 / s00115-004-1830-4. PMID  15592807. S2CID  19617827.
  10. ^ а б в Youdim MB, Gassen M, Gross A, Mandel S, Grünblatt E (2000). «Допамин рецепторлары агонистінің антиоксидантты және цитопротективті қасиеттері бар темір хелаттау; апоморфин». Mizuno Y, Calne D, Horowski R, Poewe W, Riederer P, Youdim M (ред.). Нейродегенерация туралы зерттеулердегі жетістіктер. 7 (суретті ред.). Springer Science & Business Media. 83-96 бет. ISBN  978-3-211-83485-5.
  11. ^ «Апоморфин». Medline Plus. АҚШ ұлттық медицина кітапханасы. 15 маусым 2017 ж. Алынған 26 ақпан 2018.
  12. ^ а б Porst H, Buvat J (2008). Жыныстық медицинадағы стандартты тәжірибе. Джон Вили және ұлдары. б. 77. ISBN  978-1-4051-7872-3.
  13. ^ Птацек Р, Кузелова Н, Стефано Г.Б (қыркүйек 2011). «Допамин D4 рецепторлы ген DRD4 және оның психиатриялық бұзылыстармен байланысы». Медициналық ғылым мониторы. 17 (9): RA215-20. дои:10.12659 / MSM.881925. PMC  3560519. PMID  21873960.
  14. ^ Stacy M, Silver D (2008). «Паромсон ауруы кезіндегі« өшіру »эпизодтарын жедел емдеуге арналған апоморфин». Паркинсонизм және онымен байланысты бұзылыстар. 14 (2): 85–92. дои:10.1016 / j.parkreldis.2007.07.016. PMID  18083605.
  15. ^ а б в г. e f ж АҚШ ұлттық медицина кітапханасы. «Апоморфин». PubChem. Алынған 26 ақпан 2018.
  16. ^ Lewitt P, Oertel WH (1999). Паркинсон ауруы: емдеу әдістері. CRC Press. б. 22. ISBN  978-1-85317-379-0.
  17. ^ Ректорова I, Седлакова С, Телекка С, Хлубокки А, Ректор I (2008). «Дорсолатальды префронтальды кортекс: қайталанатын транскраниальды магниттік ынталандыру арқылы Паркинсон ауруы кезінде дискинезияларды модуляциялаудың ықтимал мақсаты». Биомедициналық бейнелеудің халықаралық журналы. 2008: 372125. дои:10.1155/2008/372125. PMC  2233877. PMID  18274665.
  18. ^ а б Galvez-Jimenez N (2013). Паркинсон ауруын емдеудің ғылыми негізі, екінші басылым. CRC Press. б. 195. ISBN  978-0-203-33776-9.
  19. ^ а б Iversen L (2012). Биогенді амин рецепторлары. Springer Science & Business Media. б. 238. ISBN  978-1-4684-8514-1.
  20. ^ а б в Фармакология мен химиотерапияның жетістіктері, 15 том. Сильвио Гараттини, А.Голдин, Ф. Хокинг, Ирвин Дж. Копин. Академиялық баспасөз. 1978. 27, 93, 96 беттер. ISBN  978-0-08-058106-4.CS1 maint: басқалары (сілтеме)
  21. ^ Охта М, Мизута I, Охта К, Нишимура М, Мизута Е, Хаяши К, Куно С (мамыр 2000). «Апоморфин өсірілген тышқанның астроциттеріндегі NGF және GDNF синтезін реттейді». Биохимиялық және биофизикалық зерттеулер. 272 (1): 18–22. дои:10.1006 / bbrc.2000.2732. PMID  10872797.
  22. ^ McGeary JE, Gurel V, Knopik VS, Spulding J, McMichael J (қазан 2011). «Жүйке өсу факторының (NGF), флуоксетиннің және амитриптилиннің егеуқұйрық миындағы ген экспрессиясының профильдеріне әсері». Нейропептидтер. 45 (5): 317–22. дои:10.1016 / j.npep.2011.06.002. PMID  21820738. S2CID  38444849.
  23. ^ Heberlein A, Muschler M, Frieling H, Behr M, Eberlein C, Wilhelm J, Gröschl M, Kornhuber J, Bleich S, Hillemacher T (мамыр 2013). «Алкогольден бас тарту кезінде жүйке өсу факторының эпигенетикалық төмен реттелуі». Нашақорлық биологиясы. 18 (3): 508–10. дои:10.1111 / j.1369-1600.2010.00307.x. PMID  21392176. S2CID  20317993.
  24. ^ Riviere JE, Papich MG (2009). Ветеринарлық фармакология және терапевтика. Джон Вили және ұлдары. б. 318. ISBN  978-0-8138-2061-3.
  25. ^ Roth BL, Driscol J (12 қаңтар 2011). «PDSP Қмен Дерекқор». Психоактивті есірткіні скринингтік бағдарлама (PDSP). Чапел Хиллдегі Солтүстік Каролина университеті және Америка Құрама Штаттарының психикалық денсаулық ұлттық институты. Алынған 1 шілде 2014. Ескерту: адамдар үшін құндылықтар қолданылады. Егер адамдар үшін бірнеше мән берілген болса, олардың орташа мәні қолданылады.
  26. ^ Newman-Tancredi A, Cussac D, Audinot V, Nicolas JP, De Ceuninck F, Boutin JA, Millan MJ (қараша 2002). «Моноаминергиялық рецептордың бірнеше кластарындағы антипаркинсондық агенттердің дифференциалды әрекеттері. II. Допамин D (2) тәрізді рецепторлар мен альфа (1) / альфа (2) -адренорецепторлар сияқты кіші типтердегі агонистік және антагонисттік қасиеттер». Фармакология және эксперименттік терапия журналы. 303 (2): 805–14. дои:10.1124 / jpet.102.039875. PMID  12388667. S2CID  35238120.
  27. ^ Newman-Tancredi A, Cussac D, Quentric Y, Touzard M, Verrièle L, Carpentier N, Millan MJ (қараша 2002). «Моноаминергиялық рецепторлардың бірнеше кластарындағы антипаркинсондық агенттердің дифференциалды әрекеттері. III. Серотонин, 5-HT (1) және 5-HT (2), рецепторлардың кіші типтеріндегі агонистік және антагонисттік қасиеттер». Фармакология және эксперименттік терапия журналы. 303 (2): 815–22. дои:10.1124 / jpet.102.039883. PMID  12388668. S2CID  19260572.
  28. ^ Hsieh GC, Hollingsworth PR, Martino B, Chang R, Terranova MA, O'Neill AB, Lynch JJ, Moreland RB, Donnelly-Roberts DL, Kolasa T, Mikusa JP, McVey JM, Marsh KC, Sullivan JP, Brioni JD (қаңтар 2004). «Саналы егеуқұйрықтарда пениса эрекциясын реттейтін орталық механизмдер: апоморфиннің проеректильді әсеріне байланысты допаминергиялық жүйелер». Фармакология және эксперименттік терапия журналы. 308 (1): 330–8. дои:10.1124 / jpet.103.057455. PMID  14569075. S2CID  7485959.
  29. ^ Льюис, Р.Ж. Ср (2004). Сакстың өндірістік материалдардың қауіпті қасиеттері (11 басылым). Wiley, John & Sons, Incorporated. б. 287. ISBN  978-0471476627.
  30. ^ а б Нараянасамы Гурусамы. «Апоморфин мен апокодинді алу процесі».
  31. ^ Бентли, К.В. (24 сәуір 2014). Исохинолин алкалоидтары: органикалық химия курсы. Elsevier, 2014. 118-120 бб. ISBN  978-1483152233.
  32. ^ Poklis JL, Mulder HA, Halquist MS, Wolf CE, Poklis A, Peace MR (шілде 2017). «Көк лотос гүлі (Nymphea caerulea) электронды темекінің жаңа түрінде қолданылатын шайыр, қайта құруға болатын тамшылатқыш». Психоактивті препараттар журналы. 49 (3): 175–181. дои:10.1080/02791072.2017.1290304. PMC  5638439. PMID  28266899.
  33. ^ Bertol E, Fineschi V, Karch SB, Mari F, Riezzo I (ақпан 2004). «Ежелгі Египеттегі және жаңа әлемдегі нимфея культтері: эмпирикалық фармакология сабағы». Корольдік медицина қоғамының журналы. 97 (2): 84–5. дои:10.1177/014107680409700214. PMC  1079300. PMID  14749409.
  34. ^ Taba P, Lees A, Stern G (2013). «Эрих Харнак (1852-1915) және апоморфиннің қысқа тарихы». Еуропалық неврология. 69 (6): 321–4. дои:10.1159/000346762. PMID  23549143.
  35. ^ Gee S (1869). «Жаңа органикалық негіздің, апоморфияның әрекеті туралы». Лондон клиникалық қоғамының операциялары. 2: 166–169.
  36. ^ Фесер Дж (1873). «Anwendung gekommen Arzneimittel ішіндегі Zeit neuester-де өліңіз: 1. Apomorphinum hydrochloratum». Z Prakt Veterinairwiss: 302–306.
  37. ^ Томпкинс Дж (1899). «Жедел алкогольдік делирийдегі апоморфин». Медициналық жазба.
  38. ^ «Апоморфин гипнотик ретінде». Лансет. 155 (3998): 1083. 1900. дои:10.1016 / s0140-6736 (01) 70565-x.
  39. ^ Дуглас CJ (1899). «Делирий тременттерінде алкогольді алып тастау». Нью-Йорк медициналық журналы: 626.
  40. ^ Харе, Фрэнсис (1912). Алкоголизм туралы; оның клиникалық аспектілері және емі. Лондон: Черчилль.
  41. ^ Бенес ФМ (қаңтар 2001). «Карлссон және допаминнің ашылуы». Фармакология ғылымдарының тенденциялары. 22 (1): 46–7. дои:10.1016 / S0165-6147 (00) 01607-2. PMID  11165672.
  42. ^ Эрнст AM (мамыр 1965). «Допамин мен апоморфин және олардың О-метилденген туындыларының ОЖЖ-ге әсер етуі арасындағы байланыс». Психофармакология. 7 (6): 391–9. дои:10.1007 / BF00402361. PMID  5831877. S2CID  7445311.
  43. ^ Moynihan NH (1965). «Жалпы тәжірибеде алкоголизмді емдеу». Тәжірибеші. 195: 223–7. PMID  14328866.
  44. ^ Carlsson C, Johansson PR, Gullberg B (мамыр 1977). «Екі соқыр көлденең зерттеу: созылмалы алкоголиктердегі апоморфин / плацебо». Халықаралық клиникалық фармакология және биофармация журналы. 15 (5): 211–3. PMID  326687.
  45. ^ Хальворсен К.А., Мартенсен-Ларсен О (сәуір, 1978). «Апоморфин қайта жанданды: күшейтілген, ұзаққа созылған және терапевтік әсер жақсартылған». Халықаралық тәуелділік журналы. 13 (3): 475–84. дои:10.3109/10826087809045262. PMID  352969.
  46. ^ Дженсен С.Б., Кристофферсен К.Б., Ноеррегаар А (желтоқсан 1977). «Апоморфин алкогольді мас күйінде және абстинентті амбулаториялық емдеуде: екі жақты соқыр зерттеу». Британдық алкогольге және басқа да есірткіге тәуелділік журналы. 72 (4): 325–30. дои:10.1111 / j.1360-0443.1977.tb00699.x. PMID  341937.
  47. ^ Шлаттер Э.К., Лал С (маусым 1972). «Денттің ішілетін апоморфин әдісімен алкоголизмді емдеу». Алкогольді тоқсан сайынғы зерттеу журналы. 33 (2): 430–6. дои:10.15288 / qjsa.1972.33.430. PMID  5033142.
  48. ^ Вайл Е (1884). «De l'apomorphine dans белгілі бір нервтермен ауырады». Лион Мед (француз тілінде). 48: 411–419.
  49. ^ Шваб Р.С., Амадор Л.В., Леттвин Дж. (1951). «Паромсон ауруы кезіндегі апоморфин». Американдық неврологиялық қауымдастықтың операциялары. 56: 251–3. PMID  14913646.
  50. ^ Cotzias GC, Papavasiliou PS, Фелинг С, Кауфман Б, Мена I (қаңтар 1970). «Л-допа мен апоморфиннің неврологиялық әсерінің ұқсастығы». Жаңа Англия медицинасы журналы. 282 (1): 31–3. дои:10.1056 / NEJM197001012820107. PMID  4901383.
  51. ^ Corsini GU, Del Zompo M, Gessa GL, Mangoni A (мамыр 1979). «Паромсон ауруы кезінде допамин рецепторларының экстрацеребральды ингибиторымен біріктірілген апоморфиннің терапиялық тиімділігі». Лансет. 1 (8123): 954–6. дои:10.1016 / S0140-6736 (79) 91725-2. PMID  87620. S2CID  43526111.
  52. ^ Stibe CM, Kempster P, Lees AJ, Stern GM (1988). «Паркинсондық тербелістердегі тері астындағы апоморфин». Лансет. 331 (8582): 403–406. дои:10.1016 / S0140-6736 (88) 91193-2. PMID  2893200. S2CID  35208453.
  53. ^ Ban TA (2008). Шартты мінез-құлық және психиатрия. New Brunswick [N.J.]: AldineTransaction. ISBN  978-0-202-36235-9. OCLC  191318001.
  54. ^ Raikhel EA (2016). Басқару әдеттері: посткеңестік клиникада алкоголизмді емдеу. Итака. ISBN  9781501703133. OCLC  965905763.
  55. ^ Lemere F, Voegtlin WL (маусым 1950). «Алкоголизмнен аулақ емдеуді бағалау». Алкогольді тоқсан сайынғы зерттеу журналы. 11 (2): 199–204. дои:10.15288 / qjsa.1950.11.199. PMID  15424345.
  56. ^ Dent JY (1 қазан 1934). «Алкоголизмге ерекше сілтеме жасай отырып, мазасыздық жағдайларын емдеудегі апоморфин *». British Inebriety журналы. 32 (2): 65–88. дои:10.1111 / j.1360-0443.1934.tb05016.x. ISSN  1360-0443.
  57. ^ De Morsier G, Feldmann H (1952). «[Алкоголизмнің апоморфинді терапиясы; 500 жағдай туралы есеп]». Schweizer Archiv für Neurologie and Psychiatrie. Мұрағат Suisses de Neurologie et de Psychiatrie. Archivio Svizzero di Neurologia e Psichiatria. 70 (2): 434–40. PMID  13075975.
  58. ^ «Гей әділетсіздік» кең таралды'". 12 қыркүйек 2009 ж. Алынған 24 қаңтар 2018.
  59. ^ Бирмингем, Джед (2 қараша 2009). «Уильям Берроуз және героин тарихы». RealityStudio.
  60. ^ Моралес-Розадо Дж.А., Кузен М.А., Эбберт Дж.О., Кли Э.В. (желтоқсан 2015). «Апоморфинді темекі шегуден бас тартуға сыни шолу». Талдау және есірткіні дамыту технологиялары. 13 (10): 612–22. дои:10.1089 / adt.2015.680. PMID  26690764.
  61. ^ «Апоморфин - ұмытылған алкоголизмді емдеу». apomorphine.info. Алынған 24 қаңтар 2018.
  62. ^ IsHak, Вагуих Уильям (2017). Клиникалық жыныстық медицинаның оқулығы. Спрингер. б. 388. ISBN  978-3-319-52539-6.
  63. ^ «Эббот импотенцияға қарсы дәрі алуға өтінішті қайтарып алды». Bloomberg News The New York Times арқылы. 1 шілде 2000.
  64. ^ а б Lashuel HA, Hartley DM, Balakhaneh D, Aggarwal A, Teichberg S, Callaway DJ (қараша 2002). «Амилоидты-бета фибрил түзілуінің ингибиторларының жаңа класы. Альцгеймер ауруы кезіндегі патогенез механизміне салдары». Биологиялық химия журналы. 277 (45): 42881–90. дои:10.1074 / jbc.M206593200. PMID  12167652.
  65. ^ Химено Е, Охяги Ю, Ма Л, Накамура Н, Миоши К, Сакае Н, Мотомура К, Седжима Н, Ямасаки Р, Хашимото Т, Табира Т, ЛаФерла ФМ, Кира Дж (ақпан 2011). «Алилгеймер тышқандарында амилоидты-деградацияны дамытатын апоморфинмен емдеу» (PDF). Неврология шежіресі. 69 (2): 248–56. дои:10.1002 / ана.22319. PMID  21387370. S2CID  242138.
  66. ^ а б в г. e Билл РЛ (2016). Ветеринарлық техниктерге арналған клиникалық фармакология және терапевтика - электронды кітап. Elsevier денсаулық туралы ғылымдар. б. 94. ISBN  978-0-323-44402-6.
  67. ^ а б Khan SN, Hooser SB (2012). Кішкентай жануарларда кездесетін токсикологиялық мәселелер, ветеринарлық клиника: шағын жануарлар практикасы - электрондық кітап. Elsevier денсаулық туралы ғылымдар. б. 310. ISBN  978-1-4557-4325-4.
  68. ^ Плумб, Дональд С. (2011). «Апоморфин». Плумбтың ветеринарлық дәрі-дәрмектер туралы анықтамалығы (7-ші басылым). Стокгольм, Висконсин: Вили. 77-79 бет. ISBN  978-0-470-95964-0.
  69. ^ Питерсон М.Е., Талкотт Пенсильвания (2006). Ұсақ жануарлар токсикологиясы. Elsevier денсаулық туралы ғылымдар. б. 131. ISBN  978-0-7216-0639-2.

Сыртқы сілтемелер

  • «Апоморфин». Есірткі туралы ақпарат порталы. АҚШ ұлттық медицина кітапханасы.