Жұқа (ақуыз) - Slit (protein)

тілік
Идентификаторлар
ОрганизмДрозофила меланогастері
Таңбаслип
Энтрез36746
RefSeq (mRNA)NM_057381.3
RefSeq (прот)NP_476729.1
UniProtP24014
Басқа деректер
Хромосома2R: 11.75 - 11.82 Mb
кесілген гомолог 1
Идентификаторлар
ТаңбаSLIT1
Alt. шартты белгілерSLIL1
NCBI гені6585
HGNC11085
OMIM603742
RefSeqNM_003061
UniProtO75093
Басқа деректер
ЛокусХр. 10 q23.3-q24
кесілген гомолог 2
Идентификаторлар
ТаңбаSLIT2
Alt. шартты белгілерSLIL3
NCBI гені9353
HGNC11086
OMIM603746
RefSeqNM_004787
UniProtO94813
Басқа деректер
ЛокусХр. 4 б15.2
3. кесілген гомолог
Идентификаторлар
ТаңбаSLIT3
Alt. шартты белгілерSLIL2
NCBI гені6586
HGNC11087
OMIM603745
RefSeqNM_003062
UniProtO75094
Басқа деректер
ЛокусХр. 5 q35

Жұқа Бұл отбасы құпия жасушадан тыс матрица маңызды сигналдық рөл атқаратын белоктар жүйке дамуы көпшілігінде билатериялар (екі жақты симметриялы жануарлар). Жәндіктер мен нематод құрттарын қоса алғанда, төменгі сатыдағы жануарлар бір ғана Слит геніне ие болса, адамдарда, тышқандарда және басқа омыртқалыларда үш Слит гомологы бар: Жұқа, Жарықшалар2 және Жұқа3. Адам Саңылаулар белгілі бір патологиялық жағдайларға, мысалы, қатерлі ісікке және қабынуға қатысатындығы дәлелденді.[1]

Вентральды ортаңғы сызығы орталық жүйке жүйесі бұл аксондар мидың сол жағында қиылысып, жанынан шығуға немесе қалуға шешім қабылдай алатын шешуші орын.[2] Слит ақуыздарының негізгі қызметі - қиылысудың алдын алып, орта сызықты репелленттер ретінде әрекет ету бойлық аксондар қос жүйке жүйесінің ортаңғы сызығы арқылы, оның ішінде билатериялық жануарлар түрлерінің көпшілігі тышқандар, тауықтар, адамдар, жәндіктер, нематода құрттар және жоспарлаушылар.[3] Бұл сондай-ақ қайта оралудың алдын алады комиссарлық аксондар. Оның канондық рецепторы болып табылады Робо бірақ оның басқа рецепторлары болуы мүмкін. Слит ақуызын жасушалар шығарады және шығарады еден плитасы (омыртқалы жануарларда) немесе ортаңғы сызықты глиямен (жәндіктерде) және сыртқа қарай диффузияланады. Жарық / робо сигнал беру маңызды пионер аксоны басшылық.[4]

Ашу

Бөлінген мутациялар алғаш рет Нюсслейн-Волхард / Висхаус бейнелеу экранында табылды, олар эмбриондардағы ортаңғы сызық құрылымдарына әсер етеді. Дрозофила меланогастері, жалпы жеміс шыбыны деп те аталады. Бұл экспериментте зерттеушілер әр түрлі мутацияны анықтады D. меланогастер орталық жүйке жүйесіндегі аксондардың жүйке дамуына әсер еткен эмбриондар. Олар комиссарсыз гендердің мутациясы (Жұқа гендер) әкеледі өсу конустары әдетте өз жағында қалған орта сызықты кесіп өтеді. Осы скринингтен алынған қорытындылар осыны дәлелдейді Жұқа гендер нейрондық орта сызық бойымен репульсивті сигнал беруге жауап береді.[5]

Құрылым

Жұқа, 2. Жарық, және Жұқа3 әрқайсысының негізгі құрылымы бірдей. Слит ақуызының негізгі анықтайтын ерекшелігі - төртеу лейцинге бай қайталану (LRR) домендер және N-терминал. Слиттер - бұл бірнеше LRR домендерін қамтитын екі ақуыз отбасыларының бірі. Осы LRR-ден кейін алты рет қайталанады эпидермистің өсу факторлары (EGF), сонымен қатар β-сэндвич домені ламинин Г.. Тікелей осы тізбектерден кейін омыртқасыздарда бір EGF қайталануы болады, ал омыртқалыларда үш рет EGF қайталанады. Екі жағдайда да EGF а C-терминалы цистин түйіні (CT) домені.[6]

Слиттерді фрагменттеріне бөлуге болады N-терминал және C терминалы болжанған нәтиже ретінде протеолитикалық бесінші және алтыншы ЭГФ арасындағы сайт Дрозофила Жұқа, Caenorhabditis elegans Жұқа, егеуқұйрық Жұқа, егеуқұйрық Жұқа3 және адам 2. Жарық.[7]

LRR домендері

Таз тәрізді LRR домені

Жарық LRR домендері бақылауға көмектеседі деп ойлайды нейрит өсу. Домендер әрқайсысы дисульфидке бай қалпақ сегменттері бар бес-жеті LRR-дан тұрады. Әрбір LRR мотивінде LXXLXLXXN реттілігі бар (мұндағы L = лейцин, N = аспарагин, X = кез-келген аминқышқылы), бұл параллельге бір тізбек парақ LRR доменінің ойыс бетінде, ал доменнің артқы жағы дұрыс емес ілмектерден тұрады. Slit-тің төрт доменінің әрқайсысы а-ға домендерге қосылатын қысқа «байланыстырғыштармен» байланысқан дисульфидті көпір Слиттің LRR аймағы өте ықшам болуға мүмкіндік береді.[6]

Омыртқалы гомологтар

Жұқа, 2. Жарық, және Жұқа3 барлығы «Слит» генінің адам гомологтары Дрозофила. Осы гендердің әрқайсысы құрамында лейцинге бай қайталанулары және ЭФГ-лері бар белок-белоктық өзара әрекеттесу аймақтары бар ақуыз бөледі. 2. Жарық негізінен жұлында көрінеді, онда мотор аксондарын тежейді. Жұқа мидағы функциялар, және Жұқа3 Қалқанша безінде. Екеуі де Жұқа және Жарықшалар2 ішінде кездеседі murine постнатальды перде, сондай-ақ неокортексте. Әрі қарай, 2. Жарық лейкоциттердің хемотаксисін тежеуге қатысады. Егеуқұйрықтарда Жұқа ересек және ұрықтың алдыңғы миының нейрондарынан табылды. Бұл сүтқоректілердің ішіндегі Слит белоктарының, ең алдымен, ақуыздар арасындағы өзара әрекеттесу арқылы эндокриндік және жүйке жүйелерін қалыптастыру мен қолдау процесіне ықпал ететіндігін көрсетеді.[8] Жұқа3 ең алдымен қалқанша безде, адамның кіндік венасы эндотелий жасушаларында көрінеді (HUVEC ), сондай-ақ тышқанның өкпесі мен диафрагмасынан эндотелий жасушаларында. Жұқа3 өзара әрекеттеседі Робо1 және Робо4.[9]

Функция

Нұсқаулық молекулалары

Жұқа және робо өзара әрекеттесуі

Нұсқаулық молекулалары рецептивті жасушаларға ақпарат тасымалдау арқылы анықтама қызметін атқарады; ұяшыққа және оның субъектілеріне қалай дұрыс туралау керектігін айтатын осы ақпаратты басқару.[10] Бөлінген ақуыздар жұмыс кезінде өздерін осылай ұстайды аксондық басшылық жүйке жүйесінің дамуы кезінде. Сол сияқты, бұл белоктар бүкіл денеде тіндердің әртүрлі желілерін дамытуға көмектеседі. Бұл рөл, сондай-ақ сипатталған жасуша миграциясы, Slit-тің Робомен өзара әрекеттесуіндегі басты рөлі. Ол көбінесе нейрондарда, эндотелий жасушаларында және рак клеткаларында әрекет етеді.[10]

Аксон басшылығы

Аксонды репеллант ретінде кесу.
Слиттің аксонға бағыттаудағы рөлін көрсететін диаграмма: Слит ортаңғы сызықтың жасушаларына байланған кезде өсіп келе жатқан аксондарды орта сызықтан алшақтатуға сигнал беру арқылы әрекет етеді.

Химорепелленттер өсіп келе жатқан аксондарды дұрыс емес аймақтарға бағыттау арқылы дұрыс аймақтарға бағыттауға көмектеседі. Жұқа гендер, сондай-ақ олардың айналма рецепторлары аксондардың жүйке тізбектерін құру немесе қайта құру кезінде орталық жүйке жүйесінің орта сызығынан өтуінің дұрыс емес түрлерін болдырмауға көмектесу арқылы химорепеллент ретінде әрекет етеді. Слиттің айналмалы рецепторлар тобының кез-келген мүшесімен байланысуы аксонның өсу конусының өзгеруі арқылы аксонның ығыстырылуына әкеледі. Нәтижесінде аксондарды тежеу ​​аксональды нұсқаулық деп аталады. Жұқа және 2. Жарық иіс сезу аксондарының құлағаны және тойтарылғаны байқалды. Қосымша дәлелдер Слиттің де жетекшілік ететіндігін көрсетеді интернейрондар, әсіресе кортексте әрекет етеді.[11] Позитивті эффекттер тіліктермен де байланысты. Slit2 аксон бұтақтарының түзілуін нейрондық өсу факторы гендері арқылы бастайды тамырлы ганглия.

Органогенез

Бірнеше зерттеулер Slit-тің рецепторларымен өзара әрекеттесуі органдардың түзілуіне байланысты процестерді реттеуде шешуші рөл атқаратынын көрсетті. Бұрын талқыланғанындай, бұл өзара әрекеттесу жасуша миграциясында шешуші рөл атқарады. Содан кейін бұл геннің жүрегі, өкпесі, тығыз реттелетін тіндердің дамуы кезінде анықталғаны таңқаларлық емес. жыныс бездері және аналық бездер. Мысалы, жүрек түтігінің ерте дамуында Дрозофила, Slit және оның екі Robo рецепторлары ортаңғы сызықтағы миграциялық кардиобласттар мен перикард жасушаларын басқарады.[7] Сонымен қатар, тышқандарға жүргізілген зерттеулер дәлелдеді Жұқа3 және оның өзара әрекеттесуі Робо1 өкпе тінінің дамуы мен жетілуі үшін шешуші болуы мүмкін. Сол сияқты Жұқа3 болып табылады реттелген тыныс алу жолын туралау кезінде эпителий бірге эндотелий.[10] Тіндердің дамуындағы оның реттейтін функциясына байланысты, осы гендердің экспрессиясының болмауы немесе мутациясы бұл тіндердің ауытқуларына әкелуі мүмкін. Тышқандарда және басқа омыртқалыларда жүргізілген бірнеше зерттеулер бұл тапшылықтың туылғаннан кейін дерлік өліммен аяқталатынын көрсетті.

Ангиогенез

The 2. Жарық жақында ақуыздың бұрыннан пайда болған тамырлардан жаңа қан тамырларының дамуымен байланысты екендігі анықталды ангиогенез. Жақында жүргізілген зерттеулер бұл геннің осы процесті тежейтіні немесе ынталандыратыны туралы пікірталас тудырды. Мәнмәтінге байланысты екеуі де рас деген тұжырым жасауға айтарлықтай дәлелдер болды. Рөлі деген қорытынды жасалды Жұқа бұл процесте ол қандай рецептормен байланысатынына, оның мақсатты жасушаларының жасушалық контекстіне және / немесе қоршаған ортаның басқа факторларына байланысты.[12] Slit2 тышқандардағы ангиогенезді дамытуға ықпал етті (екеуі де) in vitro және in vivo ), адам плацентасында,[12] және тумигенезде.[13]

Клиникалық маңыздылығы

Олардың қатысуымен алдыңғы ми дамудың барысында, олар кортональды интернейрондардың қозғалысында аксональды бағыттаушы және бағыттаушы сигналдарға ықпал етеді, Слит-Робо сигналы трансдукция неврологиялық бұзылулар мен қатерлі ісік ауруларының терапиясында және емдеуінде механизмдерді қолдануға болады.[11] Слит гендері даму кезінде қан тамырларын ұйымдастыруға әсер ететін тамырлы бағыттаушы белгілерді дәл бақылауға мүмкіндік беретін процедуралар табылды.[14] Слит сонымен бірге үлкен рөл атқарады ангиогенез. Осы қарым-қатынас туралы білімді жоғарылата отырып, эмбрионның тамырларын дамыту, әйелдердің репродуктивті циклі, өсіп келе жатқан ісік және метастаз, ишемиялық жүрек-қан тамырлары аурулары, немесе көздің бұзылуы.[15]

Қатерлі ісік

Жасушалардың көші-қонын басқарудағы шешуші рөліне байланысты, өрнектің ауытқуы немесе болмауы Жұқа, 2. Жарық және Жұқа3 әр түрлі қатерлі ісік ауруларымен байланысты. Атап айтқанда, Слит-Робо өзара әрекеттесуі репродуктивті және гормондарға тәуелді қатерлі ісіктерге, әсіресе әйелдерге қатысты болды. Қалыпты функция кезінде бұл гендер әрекет етеді ісік супрессорлары. Сондықтан, осы гендердің жойылуымен немесе экспрессиясының болмауымен байланысты тумигенез, әсіресе аналық без, эпителий ішіндегі ісіктер, эндометрия және жатыр мойны. Қатерлі ісік аналық безінің үстіңгі эпителийінің үлгілері осы жасушалардың экспрессиясының төмендегенін көрсетті 2. Жарық және Жұқа3. Сонымен қатар, бұл гендердің болмауы қатерлі ісік жасушаларының көші-қонына мүмкіндік береді және осылайша қатерлі ісік прогрессиясының жоғарылауымен және ұлғаюымен байланысты метастаз.[7] Бұл геннің рөлі және оның қатерлі ісік ауруларын емдеу мен дамудағы орны барған сайын ашылмай, бірақ күрделене түсуде.

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ Hohenester E (сәуір, 2008). «Slit-Robo сигнализациясы туралы құрылымдық түсінік». Биохимия. Soc. Транс. 36 (Pt 2): 251-6. дои:10.1042 / BST0360251. PMID  18363568.
  2. ^ Erskine L, Williams SE, Brose K, Kidd T, Rachel RA, Goodman CS, Tessier-Lavigne M, Mason CA (шілде 2000). «Торлы ганглионды аксонды тышқанның оптикалық хиазмасындағы басшылық: роботтар мен тіліктердің экспрессиясы және қызметі». Дж.Нейросчи. 20 (13): 4975–82. дои:10.1523 / JNEUROSCI.20-13-04975.2000. PMC  6772295. PMID  10864955.
  3. ^ Brose K, Bland KS, Wang KH, Arnott D, Henzel W, Goodman CS, Tessier-Lavigne M, Kidd T (наурыз 1999). «Жұқа ақуыздар Робо рецепторларын байланыстырады және итергіш аксонды басқаруда эволюциялық жолмен сақталады». Ұяшық. 96 (6): 795–806. дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80590-5. PMID  10102268. S2CID  16301178.
  4. ^ Farmer WT, Altick AL, Nural HF, Dugan JP, Kidd T, Charron F, Mastick GS (қараша 2008). «Пионердің бойлық аксондары еден тақтайшаларын және Slit / Robo сигналдарын қолдана отырып жүреді». Даму. 135 (22): 3643–53. дои:10.1242 / dev.023325. PMC  2768610. PMID  18842816.
  5. ^ Seeger M, Tear G, Ferres-Marco D, Goodman CS (наурыз 1993). «Дрозофиладағы конустың өсуіне әсер ететін мутациялар: орта сызыққа қарай немесе одан алшақтау үшін қажет гендер». Нейрон. 10 (3): 409–26. дои:10.1016 / 0896-6273 (93) 90330-T. PMID  8461134. S2CID  21594847.
  6. ^ а б Hohenester E, Hussain S, Howitt JA (маусым 2006). «Слит жетекші молекуласының жасушалық рецепторлармен әрекеттесуі». Биохимия. Soc. Транс. 34 (Pt 3): 418-21. дои:10.1042 / BST0340418. PMID  16709176.
  7. ^ а б c Dickinson RE, Duncan WC (сәуір 2010). «SLIT-ROBO жолы: репродуктивті жүйеге әсер ететін жасуша функциясын реттеуші». Көбейту. 139 (4): 697–704. дои:10.1530 / REP-10-0017. PMC  2971463. PMID  20100881.
  8. ^ Адамдағы онлайн менделік мұра (OMIM): 603746
  9. ^ Адамдағы онлайн менделік мұра (OMIM): 603745
  10. ^ а б c Nasarre P, Potiron V, Drabkin H, Roche J (2010). «Өкпенің қатерлі ісігі кезіндегі нұсқаулық молекулалары». Cell Adh Migr. 4 (1): 130–45. дои:10.4161 / cam.4.1.10882. PMC  2852570. PMID  20139699.
  11. ^ а б Эндрюс ВД, Барбер М, Парнавелас Дж.Г. (тамыз 2007). «Кортикальды даму кезіндегі Слит-Робо өзара әрекеттесуі». Дж. Анат. 211 (2): 188–98. дои:10.1111 / j.1469-7580.2007.00750.x. PMC  2375773. PMID  17553100.
  12. ^ а б Liao WX, Wing DA, Geng JG, Chen DB (қыркүйек 2010). «Плацента ангиогенезіндегі SLIT / ROBO сигнализациясының перспективалары» (PDF). Гистол. Гистопатол. 25 (9): 1181–90. PMID  20607660.
  13. ^ Клагсбрун М, Эйхман А (2005). «Аксонды басқаратын рецепторлар мен лигандтардың қан тамырларының дамуы мен ісік ангиогенезіндегі рөлі». Цитокиннің өсу факторы. 16 (4–5): 535–48. дои:10.1016 / j.cytogfr.2005.05.002. PMID  15979925.
  14. ^ Шағын EM, Sutherland LB, Раджагопалан KN, Ванг С, Олсон EN (қараша 2010). «MicroRNA-218 Slit-Robo сигнализациясын модуляциялау арқылы қан тамырларының үлгілерін реттейді». Шеңбер Res. 107 (11): 1336–44. дои:10.1161 / CIRCRESAHA.110.227926. PMC  2997642. PMID  20947829.
  15. ^ Chen H, Zhang M, Tang S, London NR, Li DY, Zhang K (2010). «Көздің ангиогенезіндегі слит-робо сигнализациясы». Adv. Exp. Мед. Биол. Тәжірибелік медицина мен биологияның жетістіктері. 664: 457–63. дои:10.1007/978-1-4419-1399-9_52. ISBN  978-1-4419-1398-2. PMID  20238047.