Белгісіз маңыздылықтың варианты - Variant of uncertain significance

A белгісіздік нұсқасы (немесе белгісіз) маңыздылығы (VUS) арқылы анықталған генетикалық нұсқа болып табылады генетикалық тестілеу бірақ организмнің функциясы немесе денсаулығы үшін маңыздылығы белгісіз.[1] Байланысты екі термин - «анықталмаған маңызы бар ген» (GUS), ол арқылы анықталған генді білдіреді геномдардың реттілігі бірақ адам ауруымен байланысы анықталмаған және организмнің денсаулығы мен қызметіне әсер етпейтін гендік нұсқаға сілтеме жасай отырып, «маңызды емес мутация». «Нұсқа» термині клиникалық тәжірибеде артықшылықты болып табылады »мутация «өйткені оны аллельді дәлірек сипаттау үшін қолдануға болады (яғни патогенділікті бір-бірімен байланыстырмай). Нұсқа денсаулыққа ешқандай әсер етпесе, оны» қатерсіз нұсқа «деп атайды. Егер аурумен байланысты болса, оны «патогендік вариант». «фармакогеномдық нұсқа» жеке адам белгілі бір дәріні қабылдаған кезде ғана әсер етеді, сондықтан қатерсіз де, патогенді де емес.[1]

VUS көбінесе зертханалық тестілеудің нәтижелерін алған кезде кездеседі, a мутация белгілі бір генде. Мысалы, көптеген адамдар мутациялар BRCA1 дамуына ген қатысады сүт безі қатерлі ісігі айналасындағы жариялылыққа байланысты Анджелина Джоли профилактикалық емдеу.[2] Аздаған адамдар генетикалық варианттардың және олардың айналасындағы көптеген нұсқалары туралы біледі BRCA1 және тұқым қуалайтын сүт безі мен аналық без обырына бейім болуы мүмкін басқа гендер. Жақында гендерді зерттеу Банкомат, BRCA1, BRCA2, CDH1, CHEK2, PALB2 және TP53 тек 102 пациенттен 15 311 ДНҚ дәйектілігінің нұсқаларын тапты.[3] Осы 15 311 нұсқалардың көпшілігінде маңызды емес фенотиптік әсер. Яғни, ДНҚ тізбегінен айырмашылықты байқауға болады, бірақ айырмашылықтар адамның өсуіне немесе денсаулығына әсер етпейді.[3]

Маңызды немесе маңызды болуы мүмкін нұсқаларды анықтау күрделі міндет болып табылады, бұл маманның және кремнийде талдау, зертханалық тәжірибелер және тіпті ақпарат теориясы.[3] Осындай күш-жігерге қарамастан, көптеген адамдар өздерінің маңызды VUS-ы туралы алаңдауы мүмкін, бірақ ол маңызды немесе маңызды болуы мүмкін екендігі анықталмаған. Табылған VUS-дің көпшілігі зерттелетін зерттеу жұмысында зерттелмейді, өйткені бұл күш әдетте патогендік нұсқаларға арналған.

Тарих

Бұл қан жағындысы лейкоцитті және бірнеше »оралған «көптеген қалыпты араласқан жасушалар (көрсеткі ұшында біреуі) қызыл қан жасушалары.

Орақ жасушаларының анемиясы алғашқы «молекулалық ауру» болып саналады.[4] Ертедегі ақуыз биохимиясынан аурудың the- мутациясының әсерінен болғаны белгілі болдыглобин ген. 1977 жылы 3 ғылыми мақалалар сериясының үшіншісінде жарияланды Биологиялық химия журналы, бұл мутация а ретінде анықталды бір негізді трансверсия аденозиннен уридинге дейін.[5]

2001 жылы адам геномының алғашқы жобасы жарық көрді Адам геномының реттілігі бойынша халықаралық консорциум.[6] Дамуымен келесі буынның реттілігі, реттіліктің құны күрт төмендеді және адам саны геномдар және кірістер тізбектелген жыл сайын күрт өсуде.[7] 2017 жылғы жағдай бойынша, сапалы геномның дәйектілігінің құны $ 1000 немесе одан аз.[8] Егер бір генге шамамен 20 ДНҚ тізбегінің арақатынасы болса[3] бүкіл геномды қамтиды (шамамен 20000 генімен), бұл геномын ретке келтіруді таңдаған әрбір адамға жарты миллионға жуық белгісіз маңызды нұсқалар ұсынылатындығын білдіреді. Адамдарға осы нұсқалардың барлығының мағынасын түсінуге көмектесу үшін жіктеу бірінші қадам болып табылады.

Жіктелуі

Бастап Адам геномының жобасы бірінші рет адам геномы 2001 жылы құны 100 миллион АҚШ доллары болған кезде шығындар өте төмендеді, тіпті олардан асып түсті Мур заңы 2015 жылы 1000 АҚШ долларын құрады. Кеңінен қол жетімді геномдар тізбегі белгісіз маңызы бар нұсқалар туралы көбірек қол жетімді деректерге әкелді.

2015 жылы Американдық медициналық генетика және геномика колледжі (ACMG), Молекулалық патология қауымдастығы (AMP) және Американдық патологтар колледжі (CAP) нұсқаларды интерпретациялау жөніндегі нұсқаулықтардың үшінші нұсқасын жариялады Менделік бұзылыстар.[1] Басылым келесі санаттарды ұсынды: патогенді, ықтимал патогенді, белгісіздік, ықтимал, және қатерсіз. Бұл нұсқаулық вариантты интерпретация мен есептілікті стандарттауды жақсарту үшін ACMG жариялаған көптеген ресурстардың бірі болып табылады.[1][9][10][11][12]

2020 жылғы жағдай бойынша, генетикалық тестілеудің клиникалық жарамдылығын (дәлдігін) және пайдалылығын (тәуекелдері мен артықшылықтары) реттеуге федералды агенттіктердің қатысуы шектеулі болып келеді.[13][14][15] Вариантты түсіндіру және жіктеу субъективті болып табылады, өйткені зертханалар ACMG-AMP нұсқауларына дейін өздерінің критерийлерін жасады.[10][11][16] Бұл субъективтілік уақыт өте келе варианттық маңыздылықтың өзгеретіндігінің дәлелі болған кезде одан әрі проблемалы болады.[15] Ресми нұсқауларда бірізділіктің болмауына байланысты геномика қауымдастығы генетикалық нұсқаларды тиімді түрде санаттау үшін күресуде.[11][17][18]

Патогенді

Бұл санат ауруды тудыратын жақсы құжатталған нұсқаларға арналған.

Патогенді болуы мүмкін

Бұл санат дәлелдеме тудыратын, бірақ түпкілікті емес ауруды тудыратын нұсқаларға арналған.

Белгісіз маңыздылық

Бұл санат белгісіз немесе қарама-қайшы клиникалық маңызы бар нұсқаларға арналған. Нұсқаның белгілі бір ауруға себеп болатындығын анықтау үшін қосымша дәлелдер қажет.

Мүмкін, жақсы

Бұл санат ауруға себеп болмайтын нұсқаларға арналған.

Жақсы

Бұл санат ауруға себеп болмайтын нұсқаларға арналған. Қатерлі нұсқалар әдетте жоғары жиіліктерде көрінеді кремнийде талдау кодталған ақуызға жақсы әсерін болжайды.

Жіктемелердің шектеулері

Адам геномының 5% -дан азы ақуыздарды кодтайды, ал қалғандары онымен байланысты кодталмаған РНҚ молекулалар, ДНҚ реттілігі, Сызықтар, Синустар, интрондар және олар үшін дәйектілік функция жоқ анықталды.[6] Осылайша, бүкіл геномды тізбектеу арқылы анықталады деп күтіліп отырған шамамен жарты миллиондық VUS-тің тек кішкене бөлігін жоғарыдағы 5 санатқа жатқызуға болады, бұл пациенттің өз нұсқалары туралы олар туралы ақпаратсыз қалуы мүмкін.

Негізгі реттіліктің көп бөлігі ген экспрессиясы ақуызды кодтайтын қатардан тыс, интрон ішінде немесе гендерден тыс орналасқан интергенді аймақтар. Осы реттеуші аймақтардағы өзгерістер ген (дер) дің бұзылуына әкелуі мүмкін және денсаулық пен қызметке байланысты фенотиптік әсер етуі мүмкін.[19]

Интергенді нұсқадағы нұсқа мысалы күшейткіш бұл солтүстік еуропалықтарда шаштың сары түсімен байланысты. Күшейткіштегі нұсқа KITLG ген геннің экспрессиясының 20% өзгеруін ғана тудырады, сонымен қатар шаштың жарықтануына әкеледі.[19][20]

Интроникалық VUS-ті басқаратын ген экспрессиясының мысалы болып табылады SNP интронында табылған FTO гені. FTO гені май массасын және семіздікке байланысты белокты кодтайды, ал оның интронында табылған SNP (немесе VUS) жалпы геномды ассоциацияны зерттеу тәуекелдің жоғарылауымен байланысты болуы керек семіздік және қант диабеті. Бастапқы болжам бойынша, бұл мутация ауру қаупін тудыру үшін ФТО-ны дұрыс реттемеген. Алайда кейінірек интроникалық нұсқа іс жүзінде алысты реттейтіні көрсетілді IRX3 FTO гені емес, ген.[21] Бұл көптеген ғылыми зертханалар шоғырланған кезде де VUS-тің маңыздылығын анықтау қаншалықты қиын болатындығының бір мысалы және бұл клиниктердің алдын-ала зерттеулермен толық нақтыланбаған генетикалық нәтижелерді сенімді түрде түсіндіре алмайтындығын көрсетеді.

Қолданбалар

VUS есептерінің саны мұндай есептердің барлығын еске түсіруге мүмкіндік бермейді. Бір саладағы кейбір қосымшаларға хош иіс беру үшін, ең алдымен, сүт безі қатерлі ісігіне назар аударған жөн. Есіңізде болсын, бұл сүт безі қатерлі ісігіне қатысты VUS есептері туралы бүкіл әлемде бар ақпараттың тек бір бөлігі ғана, және сіздің нәтижелеріңіз әрқашан өзгеруі мүмкін.

2009 жылы АҚШ-та BRCA VUS есебін алған және одан кейін бір жыл зерттелген 200-ден астам әйелге жүргізілген зерттеуде нәтиже бойынша қайғы-қасірет сол жылы сақталды.[22]

2012 жылы Нидерландыдағы пациенттердің нәтижелеріне жүргізілген сауалнама BRCA VUS үшін генетикалық консультациядан кейін пациенттер өздерін генетикалық кеңес берушілер түсіндіргеннен гөрі әр түрлі қатерлі ісікке ұшыратады деп қабылдады және бұл қате түсінік радикалды медициналық процедуралар туралы шешімдерге әсер етті.[23]

2015 жылы Ұлыбританияда BRCA VUS сынамаларының 10-20% -ында кездесетін зерттеуде зерттеуге қатысқан сүт безі қатерлі ісігі мамандарының 39% -ы отбасылық тарихы жоқ науқасқа VUS есебін қалай түсіндіруге болатындығын білмеді және 71 % тестілік есептердің клиникалық салдары туралы сенімсіз болды.[24]

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б c г. Ричардс С, Азиз Н, Бэйл С, Бик Д, Дас С, Гастье-Фостер Дж, және т.б. (Мамыр 2015). «Кезектілік нұсқаларын түсіндіру бойынша стандарттар мен нұсқаулар: Американдық медициналық генетика және геномика колледжі мен молекулалық патология қауымдастығының бірлескен консенсус ұсынысы». нұсқаулық. Медицинадағы генетика. 17 (5): 405–24. дои:10.1038 / gim.2015.30. PMC  4544753. PMID  25741868.
  2. ^ Рейнберг С. «Анджелина Джолидің мастэктомиясы және генді сынау». WebMD. WebMD. Алынған 20 қаңтар 2017.
  3. ^ а б c г. Мукаки Э.Дж., Каминский Н.Г., Перри А.М., Лу Р, Ледерах А, Халворсен М және т.б. (Сәуір 2016). «Тұқым қуалайтын сүт безі мен аналық без қатерлі ісігінің белгісіз маңызы бар кодталмаған нұсқаларына басымдық берудің бірыңғай аналитикалық негізі». бастапқы. BMC медициналық геномикасы. 9: 19. дои:10.1186 / s12920-016-0178-5. PMC  4828881. PMID  27067391.
  4. ^ Serjeant GR (қаңтар 2001). «Орақ жасушаларының ауруы туралы қалыптасқан түсінік». Британдық гематология журналы. 112 (1): 3–18. дои:10.1046 / j.1365-2141.2001.02557.x. PMID  11167776.
  5. ^ Маротта Калифорния, Уилсон Дж.Т., Ұмыт Б.Г., Вайсман С.М. (шілде 1977). «Адамның бета-глобинді РНҚ хабаршысы. III. Комплементарлы ДНҚ-дан алынған нуклеотидтер тізбегі». бастапқы. Биологиялық химия журналы. 252 (14): 5040–53. PMID  68958.
  6. ^ а б Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J және т.б. (Ақпан 2001). «Адам геномының алғашқы реттілігі және талдауы» (PDF). Табиғат. 409 (6822): 860–921. Бибкод:2001 ж.409..860L. дои:10.1038/35057062. PMID  11237011.
  7. ^ «Келесі буын тізбегі бойынша нарық мөлшері, үлесі, талдау туралы есеп». Grand View Research, Inc. Алынған 26 шілде 2015.
  8. ^ Кюхнемунд М, Вей Q, Дарай Е, Ванг Ю, Эрнандес-Нейта I, Ян З, және т.б. (Қаңтар 2017). «ДНҚ-ның мақсатты тізбектелуі және ұялы телефон микроскопиясын қолдана отырып мутациялық талдау». бастапқы. Табиғат байланысы. 8: 13913. Бибкод:2017NatCo ... 813913K. дои:10.1038 / ncomms13913. PMC  5247573. PMID  28094784.
  9. ^ «Медициналық генетика практикасының ресурстары». www.acmg.net. Алынған 23 қараша 2020.
  10. ^ а б Kim YE, Ki CS, Jang MA (қыркүйек 2019). «Мендельдік бұзылулар үшін реттік вариантты интерпретациядағы қиындықтар мен ескерулер». Зертханалық медицинаның жылнамалары. 39 (5): 421–429. дои:10.3343 / alm.2019.39.5.421. PMC  6502951. PMID  31037860.
  11. ^ а б c Amendola LM, Jarvik GP, Leo MC, McLaughlin HM, Akkari Y, Amaral MD және т.б. (Маусым 2016). «ACMG-AMP нұсқаларын интерпретациялау бойынша тоғыз зертханалар арасында клиникалық тізбектеу барлау ғылыми-зерттеу консорциумында орындау». Американдық генетика журналы. 98 (6): 1067–1076. дои:10.1016 / j.ajhg.2016.03.024. PMC  4908185. PMID  27181684.
  12. ^ Риггз Э.Р., Андерсен Е.Ф., Черри А.М., Кантарчи С, Керни Н, Пател А және т.б. (Ақпан 2020). «Конституциялық көшірме-сандық нұсқаларын түсіндіру мен есеп берудің техникалық стандарттары: Американдық медициналық генетика және геномика колледжінің (ACMG) және клиникалық геномдық ресурстардың (ClinGen) бірлескен консенсус ұсынысы». Медицинадағы генетика. 22 (2): 245–257. дои:10.1038 / s41436-019-0686-8. PMC  7313390. PMID  31690835.
  13. ^ «Генетикалық тестілерді реттеу». NIH. Ұлттық геномды зерттеу институты. Алынған 20 қаңтар 2017.
  14. ^ Burke W (сәуір 2014). «Генетикалық сынақтар: клиникалық жарамдылық және клиникалық пайдалылық». Адам генетикасындағы қолданыстағы хаттамалар. 81: 9.15.1-8. дои:10.1002 / 0471142905.hg0915s81. PMC  4084965. PMID  24763995.
  15. ^ а б Эванс Б.Ж., Джавитт Г, Холл Р, Робертсон М, Оссорио П, Вулф С.М. және т.б. (Наурыз 2020). «Клиникалық көмекке геномдық талдау мен интерпретациялау кезінде заң және саясат сапасы қалай жоғарылай алады?». Заң, медицина және этика журналы. 48 (1): 44–68. дои:10.1177/1073110520916995. PMC  7447152. PMID  32342785.
  16. ^ Hoskinson DC, Dubuc AM, Mason-Suares H (ақпан 2017). «Кезектілік нұсқаларының клиникалық интерпретациясының қазіргі жағдайы». Генетика және даму саласындағы қазіргі пікір. 42: 33–39. дои:10.1016 / j.gde.2017.01.001. PMC  5446800. PMID  28157586.
  17. ^ Amendola LM, Dorschner MO, Robertson PD, Salama JS, Hart R, Shirts BH және т.б. (Наурыз 2015). «6503 қатысушыдан қолданылатын экзомикалық кездейсоқ қорытындылар: вариантты жіктеудің қиындықтары». Геномды зерттеу. 25 (3): 305–15. дои:10.1101 / гр.183483.114. PMC  4352885. PMID  25637381.
  18. ^ Хоффман-Эндрюс Л (желтоқсан 2017). «Белгілі белгісіз: клиникалық тәжірибеде маңызды емес генетикалық нұсқалардың қиындықтары». Заң және биоқылымдар журналы. 4 (3): 648–657. дои:10.1093 / jlb / lsx038. PMID  29868193.
  19. ^ а б Хурана Е, Фу Ю, Чакраварти Д, Демичелис Ф, Рубин М.А., Герштейн М (ақпан 2016). «Қатерлі ісік кезіндегі кодталмайтын реттіліктің нұсқаларының рөлі». Табиғи шолулар. Генетика. 17 (2): 93–108. дои:10.1038 / нрг.2015.17. PMID  26781813.
  20. ^ Guenther CA, Tasic B, Luo L, Bedell MA, Kingsley DM (шілде 2014). «Еуропалықтардағы сары шаштың классикалық түсінің молекулалық негізі». Табиғат генетикасы. 46 (7): 748–52. дои:10.1038 / нг.2991. PMC  4704868. PMID  24880339.
  21. ^ Smemo S, Tena JJ, Kim KH, Gamazon ER, Sakabe NJ, Gómez-Marí C және т.б. (Наурыз 2014). «FTO ішіндегі семіздікке байланысты нұсқалар IRX3-пен ұзақ мерзімді функционалды байланыстар құрайды». Табиғат. 507 (7492): 371–5. Бибкод:2014 ж.т.507..371S. дои:10.1038 / табиғат13138. PMC  4113484. PMID  24646999.
  22. ^ O'Neill SC, Rini C, Goldsmith RE, Valdimarsdottir H, Cohen LH, Schwart MD (қазан 2009). «BRCA1 / 2 нәтижелері туралы ақпаратсыз әйелдер арасындағы қиындық: 12 айлық нәтижелер». Психо-онкология. 18 (10): 1088–96. дои:10.1002 / pon.1467. PMC  3503506. PMID  19214961.
  23. ^ Вос Дж, Гомес-Гарсиа Е, Оостервийк Дж.К., Менко Ф.Х., Стул РД, ван Асперен К.Ж. және т.б. (Қаңтар 2012). «Генетикалық кеңес беруде психологиялық қара жәшікті ашу. ДНҚ тестінің психологиялық әсері кеңес берушілердің қабылдауымен, медициналық әсерді патогенді немесе ақпаратсыз BRCA1 / 2 нәтижесімен болжанады». бастапқы. Психо-онкология. 21 (1): 29–42. дои:10.1002 / pon.1864. PMID  21072753.
  24. ^ Eccles BK, Copson E, Maishman T, Abraham JE, Eccles DM (қараша 2015). «BRCA VUS генетикалық нәтижелерін сүт безі қатерлі ісігі мамандарының түсінуі». BMC қатерлі ісігі. 15: 936. дои:10.1186 / s12885-015-1934-1. PMC  4660681. PMID  26608569.

Әрі қарай оқу

Сыртқы сілтемелер