Гепцидин - Hepcidin

HAMP
Ақуыз HAMP PDB 1m4f.png
Қол жетімді құрылымдар
PDBАдам UniProt іздеу: PDBe RCSB
Идентификаторлар
Бүркеншік аттарHAMP, HEPC, HFE2B, LEAP1, PLTR, гепцидин микробқа қарсы пептид
Сыртқы жеке куәліктерOMIM: 606464 HomoloGene: 81623 Ген-карталар: HAMP
Геннің орналасуы (адам)
19-хромосома (адам)
Хр.19-хромосома (адам)[1]
19-хромосома (адам)
HAMP үшін геномдық орналасу
HAMP үшін геномдық орналасу
Топ19q13.12Бастау35,280,716 bp[1]
Соңы35,285,143 bp[1]
РНҚ экспрессиясы өрнек
Fs.png мекен-жайы бойынша PBB GE HAMP 220491
Қосымша сілтеме өрнегі туралы деректер
Ортологтар
ТүрлерАдамТышқан
Энтрез
Ансамбль
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_021175

жоқ

RefSeq (ақуыз)

NP_066998

жоқ

Орналасқан жері (UCSC)Хр 19: 35.28 - 35.29 Мбжоқ
PubMed іздеу[2]жоқ
Уикидеректер
Адамды қарау / өңдеу
Гепцидин
PDB 1m4f EBI.jpg
Идентификаторлар
ТаңбаГепцидин
PfamPF06446
InterProIPR010500
SCOP21м4ф / Ауқымы / SUPFAM
OPM суперотбасы153
OPM ақуызы1м4е
гепцидин микробқа қарсы пептид
Идентификаторлар
ТаңбаHAMP
NCBI гені57817
HGNC15598
OMIM606464
RefSeqNM_021175
UniProtP81172
Басқа деректер
ЛокусХр. 19 q13.1

Гепцидин Бұл ақуыз адамдарда кодталған HAMP ген. Гепцидин - кірудің негізгі реттеушісі темір сүтқоректілердің айналымына.[4]

Гепцидин деңгейі қалыптан тыс жоғары болатын жағдайларда, мысалы қабыну, ішіндегі темірдің салдарынан сарысулық темір құлайды макрофагтар және бауыр жасушалары және ішектің темір сіңіруінің төмендеуі. Әдетте бұл қан сарысуындағы темірдің дамуы үшін жеткіліксіз болғандықтан анемияға әкеледі қызыл қан жасушалары. Гепцидин деңгейі өте төмен болған кезде, мысалы гемохроматоз, темірдің шамадан тыс жүктелуі жоғарылауына байланысты болады ферропортин сақтаудағы темір ағыны және ішектің темір сіңіруінің жоғарылауы.

Құрылым

Гепцидин а алдын-ала гормон (84 амин қышқылы), прогормон (60 аминқышқылдары), және гормон (25 амин қышқылдары). Гепцидиннің жиырма және 22 аминқышқылдарының метаболиттері зәрде де болады. 5 жою N-терминалды аминқышқылдары функцияның жоғалуына әкеледі. Прогепцидиннің гепцидинге айналуы прормон конверазасының көмегімен жүзеге асырылады фурин.[5] Бұл конверсия альфа-1 арқылы реттелуі мүмкін антитрипсин.[6]

Гепцидин - тығыз бүктелген полипептид, құрамында 32% бета парағы сипаты және а шаш қыстырғыш құрылымы 4-ке тұрақталған дисульфид облигациялар. Ерітінді арқылы гепцидиннің құрылымы анықталды NMR.[3] NMR зерттеулері гепцидиннің жаңа моделін көрсетті: қоршаған орта температурасында ақуыз екі конформация арасында өзара ауысады, оны температураның өзгеруімен жеке шешуге болатын. Гепцидиннің ерітінді құрылымы супер салқындатылған суда 325 К және 253 К температурада анықталды. А-ның рентгендік анализі кристалл Fab жоғары температуралы NMR құрылымына ұқсас құрылымды анықтады.[7]

Функция

Гепцидиннің ферропортин (FPN) деңгейін қалай басқаратынын көрсететін диаграмма, бұл өз кезегінде темірдің айналымға түсуін басқарады.

Гепцидин - темір алмасуының реттеушісі. Гепцидин темірдің тасымалдануын темірді экспорттау арнасымен байланыстырып тежейді ферропортин ол ішектің базолитті бетінде орналасқан энтероциттер және ретикулоэндотелий жасушаларының плазмалық мембранасы (макрофагтар ). Гепцидин ақыр соңында ішіндегі тасымалдаушы ақуызды ыдыратады лизосома. Ферропортинді тежеу ​​темірдің сыртқа кетуіне жол бермейді және темір жасушаларда секвестрленеді.[8][9] Ферропортинді тежеу ​​арқылы гепцидин алдын алады энтероциттер темірді ішке жіберуден бауыр портал жүйесі, осылайша диеталық темірдің сіңуін азайтады. Макрофагтардан темірдің бөлінуі де ферропортиннің тежелуімен азаяды. Гепцидин белсенділігінің жоғарылауы ішінара созылмалы қабыну анемиясында байқалатын темірдің төмендеуіне жауап береді бүйрек жеткіліксіздігі.[10]

Гепцидиннің бірнеше мутациясының кез-келгені пайда болады ювенильді гемохроматоз. Ювенильді гемохроматоз жағдайларының көпшілігі мутацияға байланысты гемодювелин.[11] TMPRSS6 мутациясы Гепцидиннің реттелмеуі арқылы анемия тудыруы мүмкін.[12]

Гепцидин қарсы күшті микробқа қарсы белсенділікке ие Ішек таяқшасы штамм ML35P және Neisseria cinerea және әлсіз микробқа қарсы белсенділік Staphylococcus epidermidis, Алтын стафилококк және Streptococcus agalactiae. Ол сонымен қатар саңырауқұлаққа қарсы белсенді Candida albicans, бірақ қарсы әрекеті жоқ Pseudomonas aeruginosa.[13]

Реттеу

Гепцидиннің синтезделуін және бауырдан бөлінуін макрофагтар ішіндегі темір қоймалары бақылайды, қабыну, гипоксия және эритропоэз. Макрофагтар гепцитиннің сегіз түрлі ақуыз арқылы айналымға түсуін реттеу үшін гепатоцитпен байланысады: гемодювелин, тұқым қуалайтын гемохроматоз ақуызы, трансферрин рецепторы 2, сүйек морфогенді ақуыз 6 (BMP6), матриптаза-2, неогенин, BMP рецепторлары және трансферрин.[14]

Эритроферрон, эритробласттарда өндірілген, гепцидинді тежейтін және сондықтан эритропоэз сияқты стресстік жағдайларда гемоглобин синтезіне темірді көбірек беретіні анықталды.[15][16]

D дәрумені транскрипциясын қарастыратын жасушалық модельдерде және ерікті ересектерге үлкен дозада бергенде гепцидиннің азаюы байқалды. Гепцидиннің оңтайлы функциясы қандағы Д витаминінің жеткілікті мөлшеріне байланысты болуы мүмкін.[17]

Тарих

Пептид алғаш рет 2000 жылы сипатталған кезде бауырмен экспрессияланған микробқа қарсы ақуызға арналған LEAP-1 деп аталды.[18] Кейінірек қабынумен байланысты пептид табылып, оның бауырда («геп-») өндіріліп, бактерицидтік қасиеттерге ие екендігі байқалғаннан кейін «гепцидин» деп аталды («өлтіру» үшін «-цид»).[19] Ол негізінен бауырда синтезделгенімен, аз мөлшері май жасушалары сияқты басқа тіндерде синтезделеді.[20]

Гепцидин алғаш ашылған адам зәр және сарысу 2000 жылы.[21]

Көп ұзамай осы жаңалықтан кейін зерттеушілер гепцидин өндірісі анықталды тышқандар темірдің шамадан тыс жүктелу жағдайының, сондай-ақ қабынудың жоғарылауы. Генетикалық өзгертілген Гепцидинді шамадан тыс экспрессиялау үшін жасалған тышқандар туылғаннан кейін көп ұзамай темірдің жетіспеушілігімен қайтыс болды, бұл тағы да темірді реттеудегі орталық емес және артық емес рөл туралы айтты. Гепцидинді клиникалық жағдаймен байланыстыратын алғашқы дәлел қабынудың анемиясы зертханасынан келді Нэнси Эндрюс Бостонда зерттеушілер бауырмен ауыратын екі науқастың тінін қарастырды ісіктер ауыр микроциттік анемия жауап бермеді темір қоспалары. Ісік тіні гепцидинді көп шығаратын болып көрінді және құрамында гепцидин көп болды мРНҚ. Ісіктерді жою анемияны хирургиялық жолмен емдеді.

Бұл жаңалықтар жиынтықта гепцидиннің темірдің ағзаға сіңуін реттейтіндігін көрсетті.

Клиникалық маңызы

Темірді жеткілікті мөлшерде сіңірмеуге әкелетін көптеген аурулар бар темір тапшылығы және темір тапшылығы анемиясы. Емдеу қазіргі кездегі гепцидин деңгейіне байланысты болады, өйткені егер гепцидин энтеральды сіңіруді тежейтін болса, пероральді емдеу тиімді болмайды. парентеральды темір емдеу орынды болар еді. Зерттеулер гепцидинді өлшеудің оңтайлы емдеу әдісін қолдану тиімді болатынын анықтады.[22] бұл қол жетімді болмағанымен, С-реактивті ақуыз (CRP) суррогат маркер ретінде қолданылады.

β-талассемия, ең кең тарағандарының бірі туа біткен анемиялар, β-глобин синтезінің ішінара немесе толық жетіспеушілігінен туындайды. Темірді шамадан тыс сіңіру β-талассемияның негізгі ерекшеліктерінің бірі болып табылады және ауыр сырқаттанушылық пен өлімге әкелуі мүмкін. Β-талассемиялық тышқандардың сериялық талдаулары көрсетеді гемоглобин деңгейлері уақыт өте келе төмендейді, ал темірдің концентрациясы бауыр, көкбауыр, және бүйрек айтарлықтай артады. Темірдің шамадан тыс жүктелуі гепцидиннің төмен деңгейімен байланысты. Β-талассемиямен ауыратын науқастарда гепцидин деңгейі төмен. Бақылаулар зерттеушілерді iron-талассемияға темірдің қажеттілігі бойынша көп сіңеді деген болжам жасауға мәжбүр етті эритропоэз. Β-талассемиялық тышқандардағы гепцидиннің жоғарылауы темірдің шамадан тыс жүктелуін шектейді, сонымен бірге ерімейтін түзілісті азайтады. мембранамен байланысты глобиндер мен реактивті оттегі түрлері және анемияны жақсартады.[23] Гепцидиннің экспрессиясы жоғарылаған тышқандар олардың өмірінің ұзарғанын көрсетті қызыл жасушалар, тиімсіздігінің қайтарылуы эритропоэз және спленомегалия, және жалпы өсім гемоглобин деңгейлер. Осы мәліметтерден зерттеушілер мынаны айтты терапия гепцидин деңгейін жоғарылату немесе гепцидин ретінде әрекет ету агонистер β-талассемия және онымен байланысты бұзылулары бар адамдарда темірдің анормалды сіңуін емдеуге көмектесе алады.[24] Тышқандардағы кейінгі зерттеулерде,[25] эритроферрон гепцидинді басуға жауап беретін фактор ретінде ұсынылды. Осы тышқандардағы гепцидин мен темірдің мөлшерін түзету олардың анемиясын жақсартпады.

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б c GRCh38: Ансамбльдің шығарылымы 89: ENSG00000105697 - Ансамбль, Мамыр 2017
  2. ^ «Адамның PubMed анықтамасы:». Ұлттық биотехнологиялық ақпарат орталығы, АҚШ Ұлттық медицина кітапханасы.
  3. ^ а б PDB: 1M4F​; Hunter HN, Fulton DB, Ganz T, Vogel HJ (қазан 2002). «Адамның гепцидинінің ерітінді құрылымы, темірді сіңіруге және тұқым қуалайтын гемохроматозға қатысатын микробқа қарсы белсенділігі бар пептидтік гормон». Дж.Биол. Хим. 277 (40): 37597–603. дои:10.1074 / jbc.M205305200. PMID  12138110.
  4. ^ Ganz T (тамыз 2003). «Гепцидин, темір алмасуының негізгі реттеушісі және қабыну анемиясының медиаторы». Қан. 102 (3): 783–8. дои:10.1182 / қан-2003-03-0672. PMID  12663437.
  5. ^ Valore EV, Ganz T (2008). «Адамның гепатоциттеріндегі гепцидинді посттрансляциялық өңдеу прормонон конвераза фуринінің көмегімен жүзеге асырылады». Қан жасушалары Mol. Дис. 40 (1): 132–8. дои:10.1016 / j.bcmd.2007.07.009. PMC  2211381. PMID  17905609.
  6. ^ Pandur E, Nagy J, Poor VS, Sarnaii A, Huszár A, Miseta A, Sipos K (сәуір 2009). «Альфа-1 антитрипсин жасуша ішілік препрогепцидинмен және қан сарысуындағы прогепцидинмен байланысады». FEBS J. 276 (7): 2012–21. дои:10.1111 / j.1742-4658.2009.06937.x. PMID  19292870. S2CID  28974553.
  7. ^ PDB: 3H0T​; Джордан Дж.Б., Поппе Л, Ханиу М, Арведсон Т, Сайед Р, Ли В, Кохно Х, Ким Х, Шньер ПД, Харви Т.С., Миранда Л.П., Читэм Дж, Сасу БД (қыркүйек 2009). «Гепцидин қайта қаралды, дисульфидті байланыс, динамика және құрылым». Дж.Биол. Хим. 284 (36): 24155–67. дои:10.1074 / jbc.M109.017764. PMC  2782009. PMID  19553669.
  8. ^ Rossi E (тамыз 2005). «Гепцидин - темірді реттеуші гормон». Клиникалық биохимия. 26 (3): 47–9. PMC  1240030. PMID  16450011.
  9. ^ Гулек С, Андерсон Г.Д., Коллинз Дж.Ф. (тамыз 2014). «Ішектің темірді сіңіруінің механикалық және нормативтік аспектілері». Американдық физиология журналы. Асқазан-ішек және бауыр физиологиясы. 307 (4): G397–409. дои:10.1152 / ajpgi.00348.2013. PMC  4137115. PMID  24994858.
  10. ^ Ashby DR, Gale DP, Busbridge M, Murphy KG, Duncan ND, Cairns TD, Taube DH, Bloom SR, Tam FW, Chapman RS, Maxwell PH, Choi P (мамыр 2009). «Гепцидиннің плазмасындағы деңгей жоғарылаған, бірақ бүйрек ауруы кезінде эритропоэтин терапиясына жауап береді». Бүйрек инт. 75 (9): 976–81. дои:10.1038 / ki.2009.21. PMID  19212416.
  11. ^ Core AB, Canali S, Babitt JL (2014). «Темір гомеостазындағы гемодювелин және сүйек морфогенетикалық ақуыз (BMP)». Фармакологиядағы шекаралар. 5: 104. дои:10.3389 / fphar.2014.00104. PMC  4026703. PMID  24860505.
  12. ^ Темір тапшылығы анемиясы: денсаулық сақтау саласындағы мамандарға арналған жаңа түсініктер: 2011 жылғы шығарылым. Scholarly Media LLC. Желтоқсан 2012. ISBN  978-1-4649-8960-5.
  13. ^ «Hepcidin P81172». UniProt. 15 желтоқсан, 1998 ж.
  14. ^ Чжао Н, Чжан А.С., Эннс Калифорния (2013). «Гепцидинмен темірдің реттелуі». J Clin Invest. 123 (6): 2337–43. дои:10.1172 / JCI67225. PMC  3668831. PMID  23722909.
  15. ^ Кури, М.Дж. «Эритроферрон: темір реттелуіндегі жоғалған сілтеме». Гематолог. Американдық гематология қоғамы. Алынған 26 тамыз 2015.
  16. ^ Kautz L, Jung G, Valore EV, Rivella S, Nemeth E, Ganz T (шілде 2014). «Эритроферронды темір метаболизмінің эритроидті реттеушісі ретінде анықтау». Табиғат генетикасы. 46 (7): 678–84. дои:10.1038 / нг.2996. PMC  4104984. PMID  24880340.
  17. ^ Bacchetta J, Zaritsky JJ, Sea JL, Chun RF, Lisse TS, Zavala K, Nayak A, Wesseling-Perry K, Westerman M, Hollis BW, Salusky IB, Hewison M (2014). «Темірді реттейтін гепцидинді D дәрумені арқылы басу». Дж. Soc. Нефрол. 25 (3): 564–72. дои:10.1681 / ASN.2013040355. PMC  3935584. PMID  24204002.
  18. ^ Krause A, Neitz S, Mägert HJ, Schulz A, Forssmann WG, Schulz-Knappe P, Adermann K (қыркүйек 2000). «LEAP-1», адамның дисульфидпен байланысқан роман, микробқа қарсы белсенділігін көрсетеді «. FEBS Lett. 480 (2–3): 147–50. дои:10.1016 / S0014-5793 (00) 01920-7. PMID  11034317. S2CID  9161764.
  19. ^ Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T (наурыз 2001). «Гепцидин, бауырда синтезделетін несептегі микробқа қарсы пептид». Дж.Биол. Хим. 276 (11): 7806–10. дои:10.1074 / jbc.M008922200. PMID  11113131.
  20. ^ Бекри С, Гуал П, Анти Р, Лусиани Н, Дахман М, Рамеш Б, Яннелли А, Стачини-Микс А, Казанова Д, Бен Амор I, Сен-Пол MC, Хует ПМ, Садоул Дж.Л., Гюгенхайм Дж, Срэй СК, Тран А, Le Marchand-Brustel Y (қыркүйек 2006). «Ауыр семіздік кезінде гепцидиннің майлы тіндерінің экспрессиясының жоғарылауы қант диабеті мен NASH тәуелді емес». Гастроэнтерология. 131 (3): 788–96. дои:10.1053 / j.gastro.2006.07.007. PMID  16952548.
  21. ^ Kemna EH, Tjalsma H, Willems HL, Swinkels DW (қаңтар 2008). «Гепцидин: ашудан дифференциалды диагнозға дейін». Гематологиялық. 93 (1): 90–7. дои:10.3324 / haematol.11705. PMID  18166790.
  22. ^ Bregman DB, Morris D, Koch TA, He A, Goodnough LT (ақпан 2013). «Гепцидин деңгейі темір тапшылығы анемиясы бар емделушілерде ішілетін темір терапиясына жауапсыздықты болжайды». Am. Дж. Гематол. 88 (2): 97–101. дои:10.1002 / аж.23354. PMID  23335357. S2CID  42656065.
  23. ^ Gardenghi S, Ramos P, Marongiu MF, Melchiori L, Breda L, Guy E, Muirhead K, Rao N, Roy CN, Andrews NC, Nemeth E, Follenzi A, An X, Mohandas N, Ginzburg Y, Rachmilewitz EA, Giardina PJ. , Grady RW, Rivella S (желтоқсан 2010). «Гепцидин темірдің шамадан тыс жүктелуін шектейтін және β-талассемиялық тышқандардағы анемияны жақсартатын терапевтік құрал ретінде». J. Clin. Инвестиция. 120 (12): 4466–77. дои:10.1172 / JCI41717. PMC  2993583. PMID  21099112.
  24. ^ Kroot JJ, Tjalsma H, Fleming RE, Swinkels DW (желтоқсан 2011). «Гепцидин адамның темір бұзылуында: диагностикалық салдары». Клиника. Хим. 57 (12): 1650–69. дои:10.1373 / clinchem.2009.140053. PMID  21989113.
  25. ^ Моура IC, Hermine O (2015). «Эритроферон: β-талассемиядағы жетіспейтін буын?». Қан. 126 (17): 1974–5. дои:10.1182 / қан-2015-09-665596. PMID  26494918.

Әрі қарай оқу

Сыртқы сілтемелер