АИТВ рибосомалық фреймдік сигнал - Википедия - HIV ribosomal frameshift signal

ВИЧ-1 рибосомалық фреймді ауыстыру сигналы
RF00480.jpg
Идентификаторлар
ТаңбаHIV_FE
РфамRF00480
Басқа деректер
РНҚ түріCis-reg; жақтау_элементі
Домен (дер)Вирустар
СОSO: 0000233
PDB құрылымдарPDBe

ВИЧ рибосомалық фреймдік сигнал Бұл рибосомалық жақтау (PRF) адамның иммунитет тапшылығы вирусы (АҚТҚ) бірнеше түрлі ақуыздарды бірден аудару үшін қолданады жүйелі.

Бүкіл және дәйекті ақуыз биосинтезі қабілетіне сүйенеді рибосома дұрыс тұру ашық оқу шеңбері Кезінде (ORF) аударма.[1] Рибосома дұрыс ОРФ-ны сақтай алмаған кезде, трансляция әдетте ақуыздың дұрыс синтезделуіне немесе мерзімінен бұрын енгізілу нәтижесінде ерте тоқтатылуға әкеледі кодонды тоқтату.[2] Алайда, ORF-тің ауысуы әмбебап зиянды емес, өйткені көп вирустар бағдарламаланған бағдарламаны қолдану арқылы осы құбылыстың пайдасын көріңіз рибосомалық жақтау (PRF) бірнеше ақуызды бірден аудару үшін жүйелі, осылайша олардың сыйымдылығын барынша арттыру геном.[2] Осылайша, көптеген вирустар (соның ішінде АҚТҚ-1 ) бар деп жіктеледі поликистроникалық геном, яғни олар бірнеше белсенді ORF-ті бір уақытта пайдаланады ген.[2]

ВИЧ-1 вирусы көрінуі үшін бағдарламаланған -1 рибосомалық фреймдік сигналды қажет етеді (ВИЧ-1 рибосомалық фреймді сигнал) Pol а, мысалы, ген цис әсер ететін элемент туралы гендердің реттелуі. ВИЧ-1-де ағытпа 55 кодтайтын ORF kDa Гаг протеині, негізгі вирустық құрылым ақуыз, вирустың толық ұзындығының 5 'соңында орналасқан мРНҚ.[3] 160 кДа Гаг-Пол полипротеинін аудару фибраны жылжытатын -1 рибосомалық оқиғаға байланысты. пол ORF.[4] The пол ORF тесігі ОРФ-қа 3 'дейін орналасқан және полипропротеинді кодтайды, ол вирустық ферменттік белоктарға бөлінеді (протеаза, кері транскриптаза, және интегралдау ).

Нәтижесінде АИВ-1 рибосомалық фреймді ауыстыру сигналы жоғары реттелген, өйткені ол Гаг-Пол полипротеиніне қатысты Гаг протеинінің экспрессия деңгейлерін модуляциялайды. ВИЧ-1 рибосомалық фреймді ауыстыру сигналының тиімділігі синтезделген Gag пен Gag-Pol ақуыздарының арақатынасын анықтайды, ал кадрлық құбылыс жалпы аударма оқиғаларының шамамен 5% -ында орын алады, нәтижесінде шамамен 20: 1 Gag / Gag-Pol арақатынас.[1] Бұл арақатынасты сақтау ВИЧ-1 инфекциясы мен құрылымы үшін өте маңызды екендігі дәлелденді, өйткені рамалық ығысу тиімділігінің аздаған өзгерістері де вирустың таралуын тежейді.[3] ВИЧ-1 вирусының осы рибосомалық фреймдік сигналға тәуелділігі фреймге ауысу үшін жаңа мақсат ретінде қызығушылық тудырды вирусқа қарсы терапия.[4][5]

Құрылымы мен механизмі

ВИЧ-1 рибосомалық фреймдік сигналдың қайталама РНҚ құрылымы

ВИЧ-1 рибосомалық фреймді ауыстыру сигналы екі цис әсер ететін элементтерді қажет етеді: а гептамерикалық «тайғақ сайт» және а ағынмен қайталама РНҚ құрылымы 8-нуклеотид аралық.[3][4] ВИЧ-1-дегі «тайғақ жер» - бұл 5'-U UUU UUA-3 'гептамері (кеңістіктермен көрсетілген GF ORF), онда фреймді өзгерту орын алады.[3][4] Бұл гептамер табиғатынан «тайғақ», өйткені мәліметтер көрсеткендей, төменгі РНҚ-ның екінші құрылымы болмаған жағдайда да, кадрға көшу әр кодонда шамамен 0,0001% -дан 0,1% -да жүреді.[2] Төменгі ағынды екінші РНҚ құрылымы а ретінде бар деп жалпы қабылданған діңгек төменде көрсетілгендей құрылым. Сонымен қатар, рамалық ауысу сигналы а ретінде болуы мүмкін екендігі туралы дәлелдер бар псевдокнот құрылымы немесе молекулалық РНҚ ретінде триплекс.[2][4] Төменгі ағынды екінші РНҚ құрылымының нақты конформациясына қарамастан, құрылым транслокациялық рибосоманың тайғанақ жерде тоқтап қалуына әкеліп соқтырады, полиформа ORF (5'-UUU UUU A) табу үшін -1 рибосомалық кадрдың жылжу ықтималдығын арттырады. -3 '), ORF гагында бар ағынды стоп-кодонды айналып өтіп, Gag-Pol полипротеинін аударуға мүмкіндік береді.[3][5] Мәліметтер көрсеткендей, 8-нуклеотидті спейсер бағдарламаланған рибосомалық фрейм үшін де маңызды, өйткені спейсер аймағындағы жою төменгі РНҚ құрылымының тұрақтылығын төмендетеді, осылайша ВИЧ-1 рибосомалық фреймдік сигналдың индукциялау қабілетіне әсер етеді. -1 жақтау.[2]

Модуляторлар

Эндогендік жасушалық факторлар ВИЧ-1 рибосомалық фреймді ауыстыру сигналын өзгерте алады, өйткені эукариоттық босату факторы eRF1 ВИЧ-1-де бағдарламаланған рибосомалық фреймде рөл атқарады, өйткені eRF1 деңгейінің төмендеуі ВИЧ-1-де бағдарламаланған рибосомалық фреймдің жоғарылауына әкеледі.[1] Алайда, eRF1 кем дегенде 32 жасушалық байланыстыратын серіктестермен күрделі екені белгілі болғандықтан, eRF1 АҚТҚ-1-де PRF модуляциялау үшін дербес әсер етуі немесе ол әлдеқайда үлкен реттеуші ақуыз кешенінің бөлігі бола ма, белгісіз болып қалады.[1]

Потенциалды терапиялық мақсат ретінде

ВИЧ-1 рибосомалық фрамшифтік сигналға бағытталған қорғасын терапевтік қосылыстың мысалы

ВИЧ-1 рибосомалық фреймді ауыстыру сигналы Gag / Gag-Pol протеинінің арақатынасын және салыстырмалы түрде сақталған құрылымын реттеу үшін бағдарламаланған рибосомалық фреймге байланысты АИВ-1 вирусының потенциалды терапиялық мақсаты ретінде пайда болды.[4] Сонымен қатар, АИВ-1 рибосомалық фреймді ауыстыру сигналы вирустық мРНҚ мен қабылдаушы трансляциялық машинаның өзара әрекеттесуіне тәуелді болғандықтан, ол тұрақты терапевтік мақсат болуы мүмкін, өйткені кез келген таңдамалы қысым терапиялық қосылыстың әсерінен дамушы АИВ-1 вирусының орнына хосттың эволюциялық уақыт шкаласында болуы керек еді.[4] Нәтижесінде, бұл басқа ВИЧ-1 антиретровирустық терапиясында кездесетін дәріге төзімді мутанттардың пайда болу қаупін азайтуы мүмкін.[4]

Жақында (2014 жылғы қаңтар) ВИЧ-1 рибосомалық фреймді ауыстыру сигналына бағытталған алғашқы терапиялық қосылыс туралы Офори және басқалар хабарлады.[5] Қорғасын қосылысы шайырмен байланыстырылған динамикалық комбинаторлық кітапхананың экранынан ашылған «соққы» қосылысынан жасалған және құрылым оң жақта көрсетілген.[5] The EC50 мәндері Z конформациясы үшін 3,9uM және E конформациясы үшін 25,6uM болатындығы хабарланды. Қорғасын қосылысы симметриялы, ал төменгі РНҚ-ның мақсатты құрылымы симметриялы емес, бұл екеуі де болжамды интеркалаторлар жоғары аффинді байланыстыру үшін қажет.[5] Екі жақты пайдаланулюцифераза талдау нәтижесінде олар ВИЧ-1 рибосомалық фреймді ауыстыру сигналының фреймді ауыстыру тиімділігін арттыру арқылы жұмыс істейді, нәтижесінде Gag / Gag-Pol протеинінің қатынасы төмендейді және осылайша вирустық бөлшектің дұрыс жетілуіне жол бермейді және инфекцияны тежейді.[5] Алға қарай, қорғасын қосылысы мен ВИЧ-1 рибосомалық фреймдік сигналдың төменгі РНҚ құрылымы арасындағы өзара әрекеттесудің құрылымдық зерттеулері жоғары жақындылықтың себебі мен әсер ету әдісін түсіну үшін маңызды болады.[5]

Сондай-ақ қараңыз

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б c г. Kobayashi Y, Zhuang J, Peltz S, Dougherty J (маусым 2010). «ВИЧ-1 бағдарламаланған рибосомалық фреймді модуляциялайтын жасушалық факторды анықтау». Биологиялық химия журналы. 285 (26): 19776–19784. дои:10.1074 / jbc.M109.085621. PMC  2888388. PMID  20418372.
  2. ^ а б c г. e f Mouzakis KD, Lang AL, Vander Meulen KA, Easterday PD, Butcher SE (ақпан 2013). «ВИЧ-1 кадрды жылжыту тиімділігі, ең алдымен, рибосоманың mRNA кіру каналында орналасқан негіз жұптарының тұрақтылығымен анықталады». Нуклеин қышқылдарын зерттеу. 41 (3): 1901–1913. дои:10.1093 / nar / gks1254. PMC  3561942. PMID  23248007.
  3. ^ а б c г. e Dinman JD, Richter S, Plant EP, Taylor RC, Hammell AB, Rana TM (сәуір 2002). «АИВ-1 кадрлық ауысу сигналы потенциалды молекулааралық триплекс РНҚ құрылымын қамтиды». Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым Академиясының еңбектері. 99 (8): 5331–5336. дои:10.1073 / pnas.082102199. PMC  122769. PMID  11959986.
  4. ^ а б c г. e f ж сағ Бисвас П, Цзян Х, Пакия АЛ, Догерти Дж.П., Пельц SW (ақпан 2004). «Адамның иммун тапшылығы вирусының 1 типті рибосомалық фреймді өзгерту орны инвариантты реттілікті анықтаушы және вирусқа қарсы терапия үшін маңызды мақсат болып табылады». Вирусология журналы. 78 (4): 2082–2087. дои:10.1128 / jvi.78.4.2082-2087.2004. PMC  369415. PMID  14747573.
  5. ^ а б c г. e f ж Ofori LO, Hilimire TA, Bennett RP, Brown NW, Smith Smith, Miller BL (ақпан 2014). «АИВ-1 кадрларды жылжытатын РНҚ-ның жоғары туыстықты тануы in vitro фреймді өзгертуді өзгертеді және АИВ-1 инфекциясына кедергі келтіреді». Медициналық химия журналы. 57 (3): 723–732. дои:10.1021 / jm401438g. PMC  3954503. PMID  24387306.

Сыртқы сілтемелер