Фострицин - Fostriecin

Фострицин
Fostriecin Structure.svg
Идентификаторлар
CAS нөмірі
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЕМБЛ
CompTox бақылау тақтасы (EPA)
Химиялық және физикалық мәліметтер
ФормулаC
19
H
27
O
9
P
Молярлық масса430,39 г / моль
3D моделі (JSmol )

Фострицин бұл I тип поликетидті синтаза (PKS) алынған табиғи өнім, бастапқыда оқшауланған топырақ бактериясы Streptomyces pulveraceus.[1] Құрамында фосфат эфирі, α, β-қанықпаған табиғи өнімдер классына жатады лактам және біріктірілген сызықтық диен немесе триен өндіретін тізбек Стрептомицес. Бұл сыныпқа цитостатин мен фослактомициннің құрылымдық байланысты қосылыстары кіреді.[2][3][4] Фострицин - белгілі күшті және таңдамалы ингибитор туралы ақуыз серин /треонин фосфатазалар, Сонымен қатар ДНҚ топоизомеразы II.[5][2][6][7] Белокты фосфатазаларға қарсы белсенділігінің арқасында PP2A және PP4 (IC50 1.5nM және 3.0nM сәйкесінше) маңызды рөл атқарады жасушалардың өсуі, жасушалардың бөлінуі, және сигнал беру, фострицин оны іздеді ісікке қарсы белсенділік in vivo және көрсетті in vitro қарсы әрекет лейкемия, өкпе рагы, сүт безі қатерлі ісігі, және аналық без қатерлі ісігі.[2][6][8][9] Бұл қызмет PP2A-ның реттеудегі рөліне байланысты деп есептеледі апоптоз активтендіру арқылы жасушалар цитотоксикалық Т-лимфоциттер және табиғи өлтіретін жасушалар бірге ісіктерді бақылауға қатысады адамның иммунитет тапшылығы вирусы-1 (АИВ-1) транскрипциясы және репликациясы.[10][11][12][13]

Биосинтез

Фострициннің ұсынылған І типті поликетидтік синтаза биосинтетикалық жолы: KS, кетосинтаза; AT, ацил трансфераза; ACP, ацил тасымалдаушы ақуыз; DH, дегидратаза; ER, энойл редуктаза; КР кеторедуктазы; ТЭ, тиоэстераза.

The гендер кластері фострицин үшін 21 болады ашық оқу шеңберлері Алтыға кодтайтын (ORF) модульдік I тип поликетидті синтездер және жеті тігін ферменттер.[1] Бұл ферменттер fos ген бар номенклатура FosA-FosM, дегенмен, барлығы қолданылмайды биосинтез мақсатты молекула. FosA-FosF кодталған алты модульдік PKS жүктеу модулін, ұзартудың сегіз модулін және тиоэстераза домен.[1]

Кәдімгі поликетидті синтаза жолы

Жүктелетін модуль биосинтетикалық жолды анға байлап бастайды ацил тобы туралы ацил тасымалдаушы ақуыз (ACP) .Бұл стартер қондырғысы 1 модуліне апарылады, онда а малонил топ қосылады малонил-КоА followed-карбонил гидроксил тобына дейін кеторедуктаза (KR) ферментімен тотықсызданып, содан кейін жүреді дегидратация а транс қос байланыс а дегидратаза фермент (DH).[1] Бұл бірінші модульде энойл-редуктаза ферменті (ER) бар, бірақ ол белсенді емес.[1] Содан кейін бұл тізбек модуль 2-ге және модуль 3-ке тағы екі ұзарту арқылы өтеді, олар тек 1 модульге ұқсас cis сәйкесінше қос байланыс β-көміртектер.[1] Қазіргі кезде 8-көміртекті тізбек 4-модульдегі малонил-КоА-ның басқа кеңеюінен өтеді, содан кейін KR доменінің азаюына әкеледі.[1] 5 модульде ұзарту орындалады метилмалонил-КоА онда тізбек гидроксил тобына дейін тағы бір редукцияға ұшырайды. Аралық поликетидті 6-модульге жібереді, онда басқа малонил-КоА жүктеледі, ал мында, қалпына келтіру, содан кейін,-көміртегінің дегидратациясы сызықтық тізбектің соңғы қос байланысын құрайды.[1] Өсіп келе жатқан тізбек осы сәтте толығымен дерлік синтезделеді және 7 және 8 модульдеріндегі екі көміртектің екі ұзаруы арқылы қабылданады, олардың әрқайсысында алкил тізбегінде соңғы екі гидроксил топтарын алу үшін КР бар.[1] Сызықтық көміртек тізбегі қазір толығымен синтезделген және гидролизденген Посттен синтетикалық киім тігу кезеңінен өту үшін ACP тиоэстераза доменімен (TE) өшіріледі.[1]

Пост-синтетикалық тігін

Фострицинді өндіруге арналған синтетикалық кейінгі тігу ферменттері бастапқыда сызықтық молекуланың PKS жолына енбеген төрт функционалдылықты қосады.[1] Бұл ферменттерге екі жатады цитохром P450 ферменттер (FosJ және FosK), біреуі гомозерин киназасы (FosH), және бір NAD тәуелді эпимераза / дегидратаза отбасылық ақуыз (FosM).[1][14] Алты мүшені құрайтын тиоэстераза доменінен кейінгі алғашқы қадам лактон сақина, болып табылады тотығу C8-де FosJ, одан кейін а фосфорлану C9-де FosH.[1] Одан кейін FosK терминалды көміртегі тотығуымен, соңында жоғалтуымен жалғасады малон қышқылы FosM арқылы қажетті табиғи өнім шығады.[14]

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б c г. e f ж сағ мен j к л м Конг R, Liu X, Su C, Ma C, Qiu R, Tang L (қаңтар 2013). «Streptomyces pulveraceus-тағы фострицин үшін биосинтетикалық ген кластерін және ПКС-тен кейінгі модификация механизмін түсіндіру». Химия және биология. 20 (1): 45–54. дои:10.1016 / j.chembiol.2012.10.018. PMID  23352138.
  2. ^ а б c Lewy DS, Gauss CM, Soenen DR, Boger DL (қараша 2002). «Фострицин: химия және биология». Қазіргі дәрілік химия. 9 (22): 2005–32. дои:10.2174/0929867023368809. PMID  12369868.
  3. ^ Amemiya M, Ueno M, Osono M, Masuda T, Kinoshita N, Nishida C, Hamada M, Ishizuka M, Takeake T (мамыр 1994). «Цитостатин, жасушадан тыс матрицаның компоненттеріне жасуша адгезиясының жаңа ингибиторы. Streptomyces sp. MJ654-NF4. I. таксономия, ашыту, оқшаулау және биологиялық белсенділік». Антибиотиктер журналы. 47 (5): 536–40. дои:10.7164 / антибиотиктер.47.536. PMID  8040050.
  4. ^ Хокансон GC, Францияның JC (ақпан 1985). «CI-920, PD 113 270 және PD 113 271 жаңа ісікке қарсы ісік агенттері. 3. Құрылымды анықтау». Органикалық химия журналы. 50 (4): 462–466. дои:10.1021 / jo00204a007.
  5. ^ Хотц, М. А .; Дель Бино, Г .; Ласота, П .; Траганос, Ф .; Дарзинкевич, З. (1992). «Фострициннің адамның промиелоциттік HL-60 және лимфоцитарлы MOLT-4 лейкемиялық жасушаларына цитостатикалық және цитотоксикалық әсері». Онкологиялық зерттеулер. 52 (6): 1530–5. PMID  1540962.
  6. ^ а б Walsh AH, Cheng A, Honkanen RE (қазан 1997). «Фострицин, серин / треонин протеин фосфатазаларының 1 (PP1) және 2A (PP2A) типтеріне қарсы тежегіш белсенділігі бар ісікке қарсы антибиотик, PP2A үшін өте селективті болып табылады». FEBS хаттары. 416 (3): 230–4. дои:10.1016 / s0014-5793 (97) 01210-6. PMID  9373158. S2CID  1925360.
  7. ^ де Джонг Р.С., Мулдер Н.Х., Угес Д.Р., Слейфер Д.Т., Хёппенер Ф.Ж., Гроен Х.Ж., Виллемсе PH, ван дер Граф ВТ, де Фриз Э.Г. (1999 ж. ақпан). «І фаза және топоизомераза II каталитикалық ингибиторы фострицинді фармакокинетикалық зерттеу». Британдық қатерлі ісік журналы. 79 (5–6): 882–7. дои:10.1038 / sj.bjc.6690141. PMC  2362650. PMID  10070885.
  8. ^ Паланиаппан Н, Ким Б.С., Секияма Ю, Осада Х, Рейнольдс К.А. (қыркүйек 2003). «Сәйкес биосинтетикалық ген кластерін идентификациялау және инжиниринг арқылы фослактомицин В, протеин фосфатаза IIа ингибиторы күшейту және іріктеп алу». Биологиялық химия журналы. 278 (37): 35552–7. дои:10.1074 / jbc.M305082200. PMID  12819191.
  9. ^ Boger DL, Ichikawa S, Zhong W (мамыр 2001). «Фострициннің жалпы синтезі (CI-920)». Американдық химия қоғамының журналы. 123 (18): 4161–4167. дои:10.1021 / ja010195q. PMID  11457179.
  10. ^ Армстронг СК, Гао В, Лейн Дж., Ганоте СЭ (қаңтар 1998). «Ақуыз фосфатаза тежегіштері кальцулин А және фостриецин қоянның кардиомиоциттерін кеш ишемия кезінде қорғайды». Молекулалық және жасушалық кардиология журналы. 30 (1): 61–73. дои:10.1006 / jmcc.1997.0572. PMID  9500865.
  11. ^ Weinbrenner C, Baines CP, Liu GS, Armstrong SC, Ganote CE, Walsh AH, Honkanen RE, Cohen MV, Downey JM (қыркүйек 1998). «Фострицин, 2А протеин фосфатазасының ингибиторы, ишемия басталғаннан кейін де енгізілген кезде миокард инфарктісінің мөлшерін шектейді». Таралым. 98 (9): 899–905. дои:10.1161 / 01.CIR.98.9.899. PMID  9738645.
  12. ^ Армстронг СК, Као Р, Гао В, Шивелл Л.К., Дауни Дж.М., Хонканен Р.Е., Ганоте СЭ (қараша 1997). «Оқшауланған шошқа мен қоянның кардиомиоциттерінің in vitro алдын-ала жауаптарын салыстыру: фосфатаза ақуызының ингибиторы, фостриециннің әсерлері». Молекулалық және жасушалық кардиология журналы. 29 (11): 3009–24. дои:10.1006 / jmcc.1997.0507. PMID  9405176.
  13. ^ Faulkner NE, Lane BR, Bock PJ, Markovitz DM (ақпан 2003). «Ақуыз фосфатаза 2А адамның 1 типті иммунитет тапшылығы вирусын форбол миристат ацетаты арқылы белсендіруді күшейтеді». Вирусология журналы. 77 (3): 2276–81. дои:10.1128 / jvi.77.3.2276-2281.2003. PMC  140936. PMID  12525665.
  14. ^ а б Liu XJ, Kong RX, Niu MS, Qiu RG, Tang L (сәуір, 2013). «Streptomyces pulveraceus-тағы фострицин биосинтезіне арналған синтезден кейінгі модификациялық ферменттерді анықтау». Табиғи өнімдер журналы. 76 (4): 524–9. дои:10.1021 / np300667r. PMID  23586868.