Ced-3 - Ced-3

CED-3
Идентификаторлар
ОрганизмCaenorhabditis elegans
ТаңбаCED-3
Энтрез178272
HomoloGene80344
RefSeq (mRNA)NM_001268779.1.
RefSeq (прот)NP_001255708.1.
UniProtP42573
Басқа деректер
ХромосомаIV: 13.2 - 13.2 Mb

Ced-3 негізгі бірі болып табылады ақуыз компоненттері бағдарламаланған жасуша өлімі (PCD) жолы Caenorhabditis elegans.[1] Барлығы 14 гендер Бағдарламаланған жасуша өліміне қатысатын басқа маңыздылар, соның ішінде ced-4 және ced-9 гендер.[2] Нематодтың сау құртына 131 қажет болады соматикалық даму сатысында 1090 жасушадан жасуша өлімі.[3] Бастапқыда ген прототиптік каспазаны (прокаспазаны) кодтайды, онда белсенді цистеин қалдық жіктері аспартат қалдықтар, осылайша функционалдыға айналады каспас.[4] Ced-3 - бұл атқарушы каспаза (цистеинге тәуелді аспартатқа бағытталған протеаза ) өздігінен азаюы керек және белсенді болу үшін ced-4 бастауы керек.[4][5] Белсенді болғаннан кейін, нәтижесінде реакциялар сериясы болады, олар ақыр соңында апоптоз мақсатты ұяшықтар.[6]

Бағдарламаланған жасуша өлімі C. elegans соматикалық және эмбриондық және постэмбриондық кезеңдерде болады ұрық желісі жасушалар.[7] Кезінде эмбриогенез бұл ced-3 транскрипті жасушалардың өзіне-өзі қол жұмсауына тура келетін көптеген жасушалардың арқасында ең жоғарғы деңгейге жеткен кезде.[8] Бағдарламаланған жасушалық өлім көбінесе мидың ұлпасында болады C. elegans мұнда жасуша өліміне бағытталған жасушалардың көпшілігінің шығу тегі бар нейрондық және глиал жасушалар.[3] Сол жерден сед-3 жасушалардың перинуклеарлы аймақтарына локализацияланған.[3]

Ced-3 функционалды болуы үшін, инициатор каспазы ретінде әрекет ететін, сед-4 бастаған авто-каталитикалық бөлінуді қажет етеді.[1] Ced-3 гені сед-4-тен төмен орналасқан және сед-3-ті оң реттейді.[1] Сондай-ақ, оны сед-9 жанама түрде тежеп, сед-4 функциясын тежеу ​​арқылы апоптоздың алдын алады, сед-3 қызметін тежейді.[2]

Сед-3 ортолог адамдарда 9-бөлім, интерлейкин-1β түрлендіргіш ферменті (ICE) және тышқандардағы ортолог Nedd-2 гені болып табылды.[8]

Тарих

1986 жылы екі зерттеуші, Хилари Эллис және Х. Роберт Хорвиц ced-3 және ced-4 гендерінің қандай да бір түрде апоптозға қатысқанын анықтады.[3]

Кейінірек, 2002 ж. Сидней Бреннер, Х. Роберт Хорвиц және Джон Э. Сулстон марапатталды Физиология немесе медицина саласындағы 2002 жылғы Нобель сыйлығы бағдарламаланған жасуша өліміндегі зерттеулері үшін[9] Олар ПКД қолдану процесін елестете алды дифференциалды интерференцияның контрасттығы (DIC) микроскопиясы.[7]

Зерттеу барысында Эллис әртүрлі тәжірибелер жүргізіп, сед-3 генінің мутациясын өзгертті және мутацияланған сед-3 генін кодтайтын жасушалардың бәрі жасуша өліміне бағытталса да, тірі қалғанын анықтады.[10] Бұл сед-3 ақуызының және оның ПКД-дағы рөлінің ашылуына әкелді; экспериментке дейін сед-3 алдымен сед-1 генінің репрессоры ретінде әрекет етеді деп ойлаған.[11] Ced-1 және ced-2 1983 жылы алғашқы табылған сед гендері болды.[7]

Биологтар ПСД туралы білуі үшін оларға типтік организм қажет болды және оны алғаш рет Сидней Бреннер 1974 жылы нематодпен енгізді, C. elegans.[12] Бұл организм көптеген жылдар бойына зерттеу пәні ретінде қызмет етіп, басқа биологиялық жаңалықтарға әкеліп қана қоймайды C. elegans бірақ сүтқоректілер үшін де.[12]

Функция

Ced-3 ақуызының негізгі рөлдерінің бірі C. elegans организмнің дамуына және өсуіне көмектесу болып табылады.[13] Апоптоз болмаса, зақымдалған немесе қартайған жасушаларды жаңа, сау жасушалармен алмастыру мүмкін емес, осылайша өсуді тудырады.[13] Мақсатты жасушалар даму кезінде белгілі бір уақытта және белгілі бір жерде өлуге бейім, бұл барлық даму жоспарының бөлігі болып табылады.[13] Бұл жасушалар бір кездері организмнің өсуіне қажет болған, бірақ кейін пайдасыз болып, жоюға бағытталған функцияға ие болған.[3] Бағдарламаланған жасуша өлімінің кейбір басқа рөлдеріне мата жатады гомеостаз және аурудың алдын алу.[2] Егер жасуша өзгерген болса немесе оның ДНҚ-сы зақымдалған болса, зақымдалмас бұрын жасушаны ыдырату керек.[12]

Жақында жүргізілген зерттеуде бұл үшін екені анықталды C. elegans атап айтқанда, бағдарламаланған жасуша өлімі сонымен бірге ан иммундық жүйе жауап патогенді инфекция.[4] Жұқтырылған жасушаларды жою арқылы нематод шабуылға қарсы оның тіршілігін қамтамасыз ете алады.[12][4] C. elegans сонымен қатар бағдарламаланған жасушалық өліммен жасалуы керек анатомиядағы үлкен өзгерістерге ұшырайды және ПКД қоршаған ортаның жағдайымен реттелетіндігі анықталды, себебі жасушалардың өлімі жаңа, сау құрттардан гөрі ескі, аш құрттарда жиі кездеседі.[4][3]

Сеп-3 апоптоз кезінде

Барысында апоптоз, жасуша өтеді:

Жабайы типтегі ақуыз ретінде сед-3 жасуша ішіндегі басқа ақуыз субстраттарын бөліп, апоптозды қоздырады.[7] Ядрода сед-3 РНҚ-ны енді өңдей алмайтындай етіп, DCR-1 бөледі, содан кейін ол түрленеді RNase ішіне DNase осылайша ядродағы ДНҚ деградациясына және цитоплазмадағы митохондриялық элиминацияға ықпал етеді.[7] Осыдан кейін, ced-3 жанама түрде тағы бір ақуыз - WAH-1 шығарады, ол жасуша бетіндегі сигналдарды шығаруы мүмкін, сондықтан жасушаны көрші жасуша фагоциттеуі мүмкін.[7]

Құрылым

Жылы C. elegans, сед-3 гені табылған хромосома 4-пен экзон саны 8 және бұл ақуыз экспрессияланған ген.[5] Ген каспаза үшін кодтайды; нақтырақ айтқанда, цистеин-аспартат протеазы[5][11] Ген «Жасуша өлімінің ақуызы 3» ретінде сипатталады және ол геннің сүтқоректілерге арналған нұсқасы, каспаз 9 болып табылады.[5] Оның атауы «терминінен шыққанcell г.eath ».[7]

Құрылымдық жағынан, ced-3-те екеу бар белоктық домендер:

CARD домендері бар ақуыз-ақуыздың өзара әрекеттесуі мұнда CED-3 және ced-4 екеуінің де CARD домені бір-бірімен гомофильді әрекеттесуге қабілетті.[15] Каспаза домені протеазаның бөліну белсенділігі жүретін ақуыздың негізгі домені болып табылады.[11] Белсенді протеазаның құрамында үлкен және кіші суббірлік бар, мұнда үлкен суббірлік 17кДа, ал кіші субъединица салмағы бойынша 15кДа құрайды.[7]

Ced-3 2-ден тұрады изоформалар, изоформ а және изоформ б. Изоформ а-ның транскрипт ұзындығы 2437 нуклеотид (nt), 1512 нт кодтау реттілігі және 503 амин қышқылы (аа) ұзындығы бар. Isoform b 864 нт транскрипт ұзындығына, 864 нт кодтау реттілігіне және 287 протеиннің ұзындығына ие.[11] Аминқышқылдарының бірізділігінің орта аймақтары бай серин қалдықтар, бірақ бұл аймақтар адамдардағы ICE ақуыздары үшін сақталмайды.[8] Оның орнына карбокси-терминал белоктардың аймақтары адамдарда да, тышқандарда да жақсы сақталады.[8]

Механизм

Ced-3 гендері өлуге бағытталған қыз жасушаларының анасында жоғары дәрежеде көрінеді. Аналық жасушаларда пайда болатын прокаспаза сед-3 гені еншілес жасушаларға тұқым қуалайды, сонда олар аударылып, белсендіріледі.[7]

Ced-3 генін ақуызға айналдырғанда, алдымен белсенді каспаза болу үшін модификациялауды қажет ететін прекурсор белогы жасалады.[6] Біріншіден, белсенді цистеин құрамында аспартат бар спектрдің белгілі бір тізбегін анықтайды және C-терминалы мен центрінің доменін тудыратын аспартатты бөледі. полипептидтер дейін гетеродимеризациялау протеазды қалыптастыру үшін.[6] Бұл процесс автокаталитикалық процесс, яғни функционалды болу үшін сед-3 ақуызының өзін бөліп алуын білдіреді.[6] Қалғаны N-терминал домені қазір ол домен деп аталады және ол CARD доменінің бөлігі болып табылады, бірақ ол бөлінген протеазаның бөлігі емес.[6] Продомен ced-4 арқылы танылып, нәтижесінде ced-3 өңделуін бастайды.[6] Бұған дейін апоптозды EGL-1 ақуызы деп аталатын «өлім рецепторы» деп аталатын басқа ақуыздың гендік экспрессиясының күшеюі қажет.[7] Содан кейін EGL-1 сед-3-ті байланыстырады және тежейді, бұл сед-4-ті белсендіре алмайтындай етіп, сед-4-ті танып, байланыстырады. Бұл апоптоздың бұзылуын тудырады және жасуша тірі күйінде қалады.[12] Бұл 4 ақуыз, соның ішінде сед-3, негізгі апоптотикалық аппаратты құрайды, оларды сүтқоректілердің ортопедиясында да кездестіруге болады.[7]

Сед-3 каспазы белсендірілгеннен кейін, протеазаның сол цистеинді қалдықтары жүреді де, басқа ақуыздардағы амин қышқылы аспартатты танып, оларды тиімді түрде бөледі.[13] Бұл ақуыздар ядро, ядролық ламина, цитоскелет, эндоплазмалық тор, және цитозол.[13] Белгілі бір белоктарды бөлу әрекеті жасушаның деградациясына әкелетін бірқатар жолдарды қоздырады.[14]

Маңыздылығы

Ced-3 - бұл бағдарламаланған жасуша өлімінің маңызды бөлігі, ол байланыстыруға болатын жол қатерлі ісік, аутоиммунды аурулар, және нейродегенеративті аурулар сүтқоректілерде.[4] Ced-3 функциясының ашылуы және мутациялар жылы C. elegans бағдарламаланған жасуша өлімі сүтқоректілерде қалай жұмыс істейтінін түсінуге әкелді.[8] The C. талғампаздар ретінде берілген модель организм бұл зерттеушілерге бағдарламаланған жасушалық өлім жолындағы ортологиялық гендерді салыстыруға мүмкіндік берді.[8] Ced-3 генінің ортологы - каспаза 9 және оның мутацияланған түрі белгілі бір қатерлі ісіктер мен ісік тіндерінің пайда болуына қатысады.[12] Каспаза генінің мутациясы не ақуыздың жұмыс істемеуіне әкелуі мүмкін, сол арқылы клеткалардың өмір сүруіне және ұлпада жиналуына жол ашады немесе ДНҚ зақымдалған ақуыздың тіршілігін тудырады және одан әрі зиян келтіру үшін денені бұзады.[12] Бұл көбінесе мида пайда болады, бұл нейроөндірістік немесе нейродегенеративті ауруларға әкеледі.[4]

Мутациялар

Әр түрлі эксперименттер жүргізілді C. elegans ced-3 функциясын анықтау.[4] Бұл эксперименттердің көпшілігінде сед-3 генінің мутациясы және оның жалпы құрттың дамуына қалай әсер еткені туралы айтылған.[4] Ced-3 генінің функционалды мутацияларының жоғалуымен өлуге бағдарламаланған соматикалық жасушалардың тірі табылғаны анықталды.[4] Ced-3 геніндегі миссенс мутацияларымен, сед-4 активациясының төмендеуі байқалды, бұл продоменге әсер еткенін көрсетеді.[1] Ced-3 протеаз аймағындағы жою мутациясы жасушалардың өлу белсенділігі тиімділігінің төмендеуіне әкелді.[7] Соңында, мутация функциясы күшейген кезде, құрт қалыпты 131 жасушадан өлген қосымша жасушалармен табылды.[4]

Өзара әрекеттесу

Ced-3-тің өзара әрекеттесуі көрсетілген:

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б c г. Чен X, Ванг Y, Чен YZ, Гарри Б.Л., Накагава А, Ли Э., Гуо Х, Сюэ Д (қараша 2016). «CED-3 каспазасын оқшаулауды және C. elegans ядролық-мембраналық ақуыздың NPP-14 белсенділенуін реттеу». Табиғат құрылымы және молекулалық биология. 23 (11): 958–964. дои:10.1038 / nsmb.3308. PMC  5484413. PMID  27723735.
  2. ^ а б c г. Сешагири С, Миллер Л.К. (шілде 1997). «Cedor 4 Caenorhabditis elegans CED-3 өңдеуін және CED-3 индукцияланған апоптозды ынталандырады». Қазіргі биология. 7 (7): 455–60. дои:10.1016 / S0960-9822 (06) 00216-8. PMID  9210374.
  3. ^ а б c г. e f Bell SJ, Szeluga DJ, Blackburn GL (желтоқсан 1986). «Тамақтанбау диагнозының критерийлері». Джама. 256 (21): 2962–3. дои:10.1001 / jama.256.21.2962 ж. PMID  3773210.
  4. ^ а б c г. e f ж сағ мен j к л Фигурнов В.А., Крижановский VI, Королев Р.В. (2001-02-27). «[Нефротикалық синдроммен геморрагиялық қызбадан қайтыс болған науқастардың бүйрек ангиографиясы]». Vestnik Rentgenologii I Radiologii. 98 (4): 40–3. PMID  30208.
  5. ^ а б c г. «ced-3 Жасуша өлімінің 3 ақуызы [Caenorhabditis elegans]». Ұлттық биотехнологиялық ақпарат орталығы. 2017-10-12.
  6. ^ а б c г. e f Shaham S, Reddien PW, Davies B, Horvitz HR (желтоқсан 1999). «Caenorhabditis elegans жасуша-өлім генінің мудециялық анализі - сед-3». Генетика. 153 (4): 1655–71. PMC  1460877. PMID  10581274.
  7. ^ а б c г. e f ж сағ мен j к л м n o Nemec P, Krizková L, Balan J, Balanová J, Kutková M (тамыз 1969). «Саңырауқұлақтардағы антипротозоидты және антивермальды антибиотиктердің жиілігі. II. Оомицеттер класы». Антибиотиктер журналы. 22 (8): 351–4. дои:10.7164 / антибиотиктер.22.351. PMID  4981262.
  8. ^ а б c г. e f Юань Дж, Шахам С, Леду С, Эллис Х.М., Хорвитц HR (қараша 1993). «C. elegans жасуша өлімінің гені ced-3 сүтқоректілердің интерлейкин-1 бета-түрлендіргіш ферментіне ұқсас ақуызды кодтайды». Ұяшық. 75 (4): 641–52. дои:10.1016/0092-8674(93)90485-9. PMID  8242740.
  9. ^ «Физиология немесе медицина саласындағы Нобель сыйлығы 2002 ж.». Nobel Media AB. 2014. Алынған 2017-11-05.
  10. ^ Хорвиц, Х. Роберт (2002-12-08). «Құрттар, өмір мен өлім». Нобель сыйлығы.
  11. ^ а б c г. e f «ced-3». Құрт негізі. 2011-07-05.
  12. ^ а б c г. e f ж сағ мен Durakić D (2013-10-18). «[Топырақтың радиоактивтілігі және радиологиялық ластануы]». Vojnosanitetski Pregled. 43 (5): 367–70. PMID  3798828.
  13. ^ а б c г. e Джейкобсон М.Д., Вайл М, Рафф MC (ақпан 1997). «Жануарлардың дамуындағы бағдарламаланған жасуша өлімі». Ұяшық. 88 (3): 347–54. дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81873-5. PMID  9039261.
  14. ^ а б c г. e f Альбертс Б, Джонсон А, Льюис Дж, Рафф М, Робертс К, Уолтер П, редакция. (2002). Жасушаның молекулалық биологиясы (4-ші басылым). Нью-Йорк: Garland Science. ISBN  978-0-8153-3218-3.
  15. ^ Irmler M, Hofmann K, Vaux D, Tschopp J (сәуір 1997). «Ценорхабдита элеганты CED-3 және CED-4 өлім ақуыздарының арасындағы физикалық өзара әрекеттесу». FEBS хаттары. 406 (1–2): 189–90. дои:10.1016 / S0014-5793 (97) 00271-8. PMID  9109415.