Көмірсулар сульфотрансферазы - Carbohydrate sulfotransferase

Көмірсулар сульфотрансфераза 2 отбасы
1T8U.jpg
PAPS косубстраты және көмірсутегі субстраты бар көмірсутек сульфотрансферазының мысалы: адамның 3-O-Sulfotransferase-3 байланыстырылған PAPS және тетрасахаридті субстратпен кристалдық құрылымы. Ферменттер тізбегі А (көк), В ферменттер тізбегі (жасыл), ПАПС (қызыл), тетрасахаридті субстрат (ақ), натрий ионы (күлгін сфера).[1]
Идентификаторлар
ТаңбаСульфотрансфер_2
PfamPF03567
InterProIPR005331
Мембрана495
Көмірсулар сульфотрансферазалар отбасы 1
Идентификаторлар
ТаңбаСульфотрансфер_1
InterProIPR016469
Мембрана493

Көмірсутегі сульфотрансферазалар болып табылады сульфотрансфераза ферменттер бұл аударым сульфат дейін көмірсу топтар гликопротеидтер және гликолипидтер. Көмірсулар жасушалардан құрылымдық мақсаттардан жасушадан тыс байланысқа дейінгі көптеген функциялар үшін қолданылады. Көмірсулар әр түрлі функциялар үшін жарамды, өйткені олар құрылымның әртүрлілігінен пайда болады моносахарид құрамы, гликозидтік байланыс позициялары, тізбектің тармақталуы және ковалентті модификация.[2] Мүмкін болатын ковалентті модификацияға жатады ацетилдеу, метилдену, фосфорлану, және сульфаттау.[3] Көмірсулар сульфотрансферазаларымен орындалатын сульфация көмірсулар сульфатының күрделі эфирлерін түзеді. Бұл сульфат эфирлері жасушадан тыс орналасқан, тек экскреция арқылы жасушадан тыс матрица (ECM) немесе жасуша бетінде презентация арқылы.[4] Жасушадан тыс қосылыстар ретінде сульфатты көмірсулар жасушааралық байланыс, жасушалық адгезия және ЭКМ-ге қызмет етудің медиаторы болып табылады.

Фермент механизмі

Сульфотрансферазалар а-ның берілуін катализдейді сульфонил белсендірілген сульфат донорынан а гидроксил топ (немесе амин акцепторлы молекуланың аз кездесетіндігіне қарамастан).[4] Жылы эукариоттық активтендірілген сульфат доноры болып табылады 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфат (PAPS) (1-сурет).[5]

1-сурет: Жалпы көмірсулар сульфотрансфераза реакциясы. PAPS белсенді сульфат доноры ретінде көрсетілген; ПАПС - эукариотты жасушалардағы сульфат доноры.

PAPS синтезделеді цитозол бастап ATP және сульфат -ның дәйекті әрекеті арқылы АТФ сульфурилазы және APS киназа.[6] Алдымен АТФ сульфурилазы генерациялайды аденозин-5'-фосфосульфат (APS), содан кейін APS киназасы PAPS құру үшін ATP-тен APS-ге фосфатты береді. ПАПС және сульфаттаудың маңыздылығы алдыңғы зерттеулерде қолдану арқылы анықталған хлорат, сульфаттың аналогы, АТФ сульфурилазаның бәсекеге қабілетті ингибиторы ретінде.[7] ПАПС - бұл цитоболалық сульфотрансферазалар үшін де, көмірсулар сульфотрансферазалар үшін косубстрат және активтендірілген сульфат көзі. Голги. PAPS цитозол мен Гольджи арасында қозғалады люмен PAPS / PAP арқылы (3’-фосфоаденозин-5’-фосфат транслоказа, трансмембран антипортер.[8]

Сульфотрансферазалар қолданатын нақты механизм әлі де түсіндірілуде, бірақ зерттеулер сульфотрансферазалардың желілік сульфонил-беру механизмін қолданатындығын көрсетті. фосфор көпшілік қолданатын беру механизмі киназалар, бұл киназалар мен сульфотрансферазалар арасындағы құрылымдық және функционалдық ұқсастықтардың үлкен деңгейін ескере отырып логикалық (2-сурет).[9] Көмірсуларда сульфотрансферазада консервіленген лизин белсенді PAPS байланыс орнында анықталды, ол киназдардың белсенді ATP байланыс орнында консервіленген лизинге ұқсас.[10][11] Ақуыздардың реттілігін зерттеу бұл лизиннің цитозолдық сульфотрансферазаларда да сақталатынын көрсетеді.[4]

Консервіленген лизиннен басқа сульфотрансферазалар жоғары консервіленген гистидин белсенді сайтта.[12] Осы қалдықтарды, теориялық модельдер мен эксперименттік өлшеулерді сақтау негізінде катализденген сульфаттаудың теориялық ауысу күйі ұсынылды (3-сурет).[12]

2-сурет: Көмірсутек сульфотрансферазаның сульфанил тобының гликопротеиндегі немесе гликолипидтегі көмірсулар тобына өтуін катализдейтін механизмі киназа фосфорил тобын катализдейтін механизмге ұқсас. Екі фермент те косубстраттармен үйлестіру үшін белсенді учаскелерінде лизин қалдықтарын пайдаланады; киназа механизміндегі ATP косубстраты көмірсутегі сульфотрансфераза механизміндегі (жасыл) PAPS-қа ұқсас. Қызыл түс топтың көшіріліп жатқанын көрсетеді; трансфер лизиннің айналасында үйлестірілгенін ескеріңіз. Қара субстрат. Sia сиал қышқылын білдіреді.[6][9]
3-сурет: Чапман және басқалар ұсынған катализденген сульфаттаудың өтпелі күйі. 2004 ж.[12] Консервіленген лизин мен гистидин қалдықтарының қолданылуына назар аударыңыз.

Биологиялық функция

Көмірсутегі сульфотрансферазалар - трансмембраналық ферменттер Голги гликолипидтердегі немесе глиопротеидтердегі көмірсуларды секреторлық жолмен қозғалғанда өзгертеді.[4] Олар қысқа цитоплазмалық N-терминалға, бір трансмембраналық доменге және үлкен C-терминалға арналған Golgi люминальды доменіне ие.[6] Олар ерекшеленеді цитозолды сульфотрансферазалар құрылымында да, қызметінде де. Цитозолды сульфотрансферазалар сияқты кішігірім молекулалы субстраттарды өзгерту арқылы метаболизм рөлін атқарады стероидтер, флавоноидтар, нейротрансмиттерлер, және фенолдар, көмірсулар сульфотрансферазалары жасушадан тыс сигнал беруде және адгезияда көмірсулар эскопольдерін модификациялау арқылы бірегей лигандтар түзу арқылы іргелі рөл атқарады.[4][13] Көмірсулар сульфотрансферазаларының субстраттары үлкен болғандықтан, олардың цитозолдық сульфотрансферазаларға қарағанда белсенді учаскелері көп.

Көмірсулар сульфотрансферазаларының екі негізгі отбасы бар: гепаран сульфотрансферазалар және галактоза / N-ацетилгалактозамин / N-ацетилглюкозамин 6-O-сульфотрансферазалар (ГСТ).[14][15]

Гепаран сульфотрансферазалары

Гепаран сульфаты - а гликозаминогликан (GAG) байланыстырады ксилоза дейін серин сияқты белоктардың қалдықтары перлекан, синдекан, немесе глипикан.[16] Гепаран сульфатының GAG сульфациясы жасушалардың беткі белоктарына әртүрлілік беруге көмектеседі және оларды басқа белоктармен ерекше әрекеттесуге мүмкіндік беретін ерекше сульфаттау өрнегімен қамтамасыз етеді.[12] Мысалы, in діңгек жасушалары AT-III байланыстыратын пентасахараид маңызды гепаран сульфатының сульфаттау сатыларымен синтезделеді. Осы пентасахаридтегі гепаран сульфатының AT-III-пен байланысуы қан ұю факторларын инактивті етеді тромбин және Ха фактор.[17] Гепаран сульфаттары өзара әрекеттесетіні де белгілі өсу факторлары, цитокиндер, химокиндер, липидті және мембраналық байланыстыратын ақуыздар және адгезия молекулалары.[12]

GST

GSTs 6-гидроксил тобында сульфаттануды катализдейді галактоза, N-ацетилгалактозамин, немесе N-ацетилглюкозамин.[15] Гепаран сульфотрансферазалары сияқты, GST-тер клеткалардың сигнализациясына көмектесетін трансляциядан кейінгі ақуыз сульфатына жауап береді. Сондай-ақ, GST-тер сульфацияға жауап береді жасушадан тыс матрица (ECM) жасушалар арасындағы құрылымды сақтауға көмектесетін ақуыздар[4][18] Мысалы, GSTs гликопротеидтердің сульфациясын катализдейді, ол L-селектин байланыстыратын эпитопты 6-сульфо сиалил Льюис х көрсетеді лейкоциттер созылмалы қабыну аймақтарына.[18] ГСТ-тер көздің қабығындағы ЭКМ-нің дұрыс жұмыс істеуі үшін де жауап береді; ГСТ-тердің дұрыс сульфациясы мөлдір емес қабықшаға әкелуі мүмкін.[18]

Аурудың маңыздылығы

Көмірсулар сульфотрансферазалары жасуша-жасушалық сигнал беру, адгезия және ЭКМ-ді ұстаудағы маңызды рөлдеріне байланысты дәрілік заттар ретінде үлкен қызығушылық тудырады. Жоғарыда келтірілген биологиялық функция бөлімінде көрсетілген қанның коагуляциясындағы, созылмалы қабынуындағы және мүйізді қабықты сақтаудағы рөлдері терапевтік мақсатта қызығушылық тудырады. Бұл рөлдерден басқа, көмірсулар сульфотрансферазалары вирустық инфекциядағы рөлдеріне байланысты фармакологиялық қызығушылық тудырады, соның ішінде герпес қарапайым вирусы 1 (HSV-1) және адамның иммунитет тапшылығы вирусы 1 (ВИЧ-1).[12] Гепаран сульфаты учаскелері вирустың жасушаға енуіне әкелетін HSV-1 байланысы үшін маңызды екендігі дәлелденді.[19] Керісінше, гепаран сульфаты кешендерінің ВИЧ-1-мен байланысып, оның жасушаға мақсатты нысаны - CD4 рецептор.[12]

Көмірсулар сульфотрансферазаларындағы мутация 6 (CHST6 ) Macular Corneal Dystrophy (MCD) мұрагерлігімен байланысты: Автозомды-рецессивті. Генетикалық локус: 16q22 Адамдағы онлайн-мэндельдік мұра (OMIM) OMIM жазбасы # 217800

Осы отбасынан шыққан адам ақуыздары

  • Көмірсутегі сульфотрансферазалар 6 (CHST6 ) 3'-фосфо-5'-аденилилсульфатты (ПАПС) сульфат доноры ретінде пайдаланатын сульфотрансфераза, кератанның қалпына келтірілмейтін N-ацетилглюкозамин (GlcNAc) қалдықтарының 6-орнына ауысуын катализдейді. Қасаң қабықтағы кератанның сульфатталуын қамтамасыз етеді. Кератан сульфаты мүйіз қабығының мөлдірлігін сақтауда орталық рөл атқарады.
  • Көмірсутекті сульфотрансферазалар 8 (CHST8 ) және 9 (CHST9 ), олар сульфатты қалпына келтірмейтін N-ацетилгалактозамин (GalNAc) қалдықтарының 4 позициясына ауыстырады, ол N-гликандарда да, О-гликандарда да.[20] Олар глюкопротеиндік лутропин мен тиреотропин гормондарының биосинтезінде, олардың көмірсутектік құрылымдарының сульфатталуы арқылы қызмет етеді.
  • Көмірсутегі сульфотрансфераза 10 (CHST10 ), ол сульфатты ақуызбен де, липидпен байланысқан олигосахаридтердегі терминальды глюкурон қышқылының 3-орнына ауыстырады.[21] Ол HNK-1 көмірсу құрылымының биосинтезін, онтогенетикалық даму кезінде және ересек адамның синаптикалық пластикасында жасушалардың өзара әрекеттесуіне қатысатын көптеген жүйке тану молекулалары таситын сульфатталған глюкуронил-лактозаминил қалдықтарын басқарады.
  • Көмірсутегі сульфотрансферазалар 11 - 13 (CHST11, CHST12, CHST13 ), бұл сульфаттың хондроитиннің GalNAc қалдықтарының 4 жағдайына ауысуын катализдейді.[22] Хондроитин сульфаты шеміршекте болатын басым протеогликанды құрайды және көптеген жасушалар мен жасушадан тыс матрицалардың беттерінде таралады. Бұл ферменттердің кейбіреулері, сульфатты дерматанға ауыстырады.
  • Көмірсутегі сульфотрансфераза D4ST1 (D4ST1 ), ол сульфатты дерматан сульфатының GalNAc қалдықтарының 4-орнына ауыстырады.[23]

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ Ай, AF .; Эдаветтал, СК.; Крэн, Дж .; Муноз, Ем .; Негиши, М .; Линхардт, Рдж .; Лю Дж .; Педерсен, LC. (Қазан 2004). «Герпес қарапайым вирусы 1 үшін кіру рецепторының биосинтезіне қатысатын сульфотрансферазаның (3-o-сульфотрансфераза изоформасы 3) құрылымдық талдауы». J Biol Chem. 279 (43): 45185–93. дои:10.1074 / jbc.M405013200. PMC  4114238. PMID  15304505.
  2. ^ Нельсон, РМ; Венот, А; Бевилаква, М П; Линхардт, R Дж; Стаменкович, I (1995). «Тамырлы биологиядағы көмірсулар мен ақуыздардың өзара әрекеттесуі». Жыл сайынғы жасуша мен даму биологиясына шолу. 11 (1): 601–631. дои:10.1146 / annurev.cb.11.110195.003125. ISSN  1081-0706. PMID  8689570.
  3. ^ Хупер, Л.В .; Баэнзигер, Ю.У. (1993). «96 ұңғымалы фильтрациялық тақтаны қолдану арқылы сульфотрансфераза және гликозилтрансфераза анализі». Аналитикалық биохимия. 212 (1): 128–133. дои:10.1006 / abio.1993.1301. ISSN  0003-2697. PMID  8368484.
  4. ^ а б c г. e f Боуман, К; Bertozzi, C (1999). «Көмірсулар сульфотрансферазалары: жасушадан тыс байланыс медиаторлары». Химия және биология. 6 (1): R9-R22. дои:10.1016 / S1074-5521 (99) 80014-3. ISSN  1074-5521. PMID  9889154.
  5. ^ Классен, CD .; Болес, JW. (Мамыр 1997). «Сульфатация және сульфотрансферазалар 5: 3'-фосфоаденозин 5'-фосфосульфаттың (ПАПС) сульфаттануды реттеудегі маңызы». FASEB J. 11 (6): 404–18. дои:10.1096 / fasebj.11.6.9194521. PMID  9194521.
  6. ^ а б c Хеммерих, Стефан (2001). «Көмірсутекті сульфотрансферазалар: қабыну, вирустық инфекция және қатерлі ісікке қарсы жаңа терапевтік мақсаттар». Бүгінде есірткіні табу. 6 (1): 27–35. дои:10.1016 / S1359-6446 (00) 01581-6. ISSN  1359-6446. PMID  11165170.
  7. ^ Бэурле, Пенсильвания .; Хаттнер, ДБ. (Желтоқсан 1986). «Хлорат - бұзылмаған жасушалардағы ақуыз сульфатының күшті ингибиторы». Биохимия Biofhys Res Commun. 141 (2): 870–7. дои:10.1016 / s0006-291x (86) 80253-4. PMID  3026396.
  8. ^ Озеран, Дж .; Вестли, Дж .; Шварц, NB. (Наурыз 1996). «PAPS транслоказасын анықтау және ішінара тазарту». Биохимия. 35 (12): 3695–703. дои:10.1021 / bi951303м. PMID  8619989.
  9. ^ а б Какута, Ю .; Петроченко, Е.В .; Педерсен, ЛК .; Negishi, M. (қазан 1998). «Сульфурилді беру механизмі. Эстроген сульфотрансфераза ванадаттық кешенінің кристалдық құрылымы және мутациялық талдау». J Biol Chem. 273 (42): 27325–30. дои:10.1074 / jbc.273.42.27325. PMID  9765259.
  10. ^ Камио, К .; Хонке, К .; Макита, А. (желтоқсан 1995). «Пиридоксаль 5'-фосфат аденозин 3'-фосфат 5'-фосфосульфат адамның бүйрек ісігі жасушаларынан гликолипид сульфотрансферазасын тану орнында лизин қалдықтарымен байланысады». Гликоконж Дж. 12 (6): 762–6. дои:10.1007 / bf00731236. PMID  8748152. S2CID  23756686.
  11. ^ Суэоши, Тацуя; Какута, Йошимицу; Педерсен, Ларс С .; Уолл, Фрэнсис Е .; Педерсен, Ли Дж.; Негиши, Масахико (1998). «Адамның гепаран сульфаты N-деацетилаза / N-сульфотрансферазаның сульфотрансфераза белсенділігінде Lys614 рөлі». FEBS хаттары. 433 (3): 211–214. дои:10.1016 / S0014-5793 (98) 00913-2. ISSN  0014-5793. PMID  9744796. S2CID  9055616.
  12. ^ а б c г. e f ж Чэпмен, Эли; Ең жақсы, Майкл Д .; Хансон, Сара Р .; Вонг, Чи-Хуэй (2004). «Сульфотрансферазалар: құрылымы, механизмі, биологиялық белсенділігі, ингибирлеу және синтетикалық пайдалылық». Angewandte Chemie International Edition. 43 (27): 3526–3548. дои:10.1002 / anie.200300631. ISSN  1433-7851. PMID  15293241.
  13. ^ Фалани, CN. (Наурыз 1997). «Адамның цитозолалық сульфотрансферазаларының энзимологиясы». FASEB J. 11 (4): 206–16. дои:10.1096 / fasebj.11.4.9068609. PMID  9068609.
  14. ^ Шворак, Оңтүстік; Лю Дж .; Петрос, Л.М.; Чжан, Л .; Кобаяши, М .; Копленд, Н.Г .; Дженкинс, Н.А .; Розенберг, РД. (Ақпан 1999). «Гепаран сульфатының D-глюкозаминил 3-О-сульфотрансферазаның бірнеше изоформалары. Адамның CD-лерін оқшаулау, сипаттау және өрнектеу және нақты геномдық локустарды анықтау». J Biol Chem. 274 (8): 5170–84. дои:10.1074 / jbc.274.8.5170. PMID  9988767.
  15. ^ а б Хеммерих, С .; Розен, SD. (Қыркүйек 2000). «Лимфоциттер гомингіндегі көмірсу сульфотрансферазалары». Гликобиология. 10 (9): 849–56. дои:10.1093 / гликоб / 10.9.849. PMID  10988246.
  16. ^ Розенберг, РД .; Шворак, Оңтүстік; Лю Дж .; Шварц, Дж .; Чжан, Л. (мамыр 1997). «Жүрек-қан тамырлары жүйесінің гепаран сульфаты протеогликандары. Ерекше құрылымдар пайда болады, бірақ синтез қалай реттеледі?». J Clin Invest. 99 (9): 2062–70. дои:10.1172 / JCI119377. PMC  508034. PMID  9151776.
  17. ^ Лю Дж .; Шворак, Оңтүстік; Фрице, Л.М .; Эдельберг, Дж .; Розенберг, РД. (Қазан 1996). «Гепаран сульфатын D-глюкозаминил 3-О-сульфотрансферазаны тазарту». J Biol Chem. 271 (43): 27072–82. дои:10.1074 / jbc.271.43.27072. PMID  8900198.
  18. ^ а б c Грунвелл, Джоселин Р .; Рэт, Вирджиния Л .; Расмуссен, Джайт; Кабрило, Зельяка; Бертозци, Каролин Р. (2002). «Gal / GlcNAc-6-O-sulfotransferases † сипаттамасы және мутагенезі». Биохимия. 41 (52): 15590–15600. дои:10.1021 / bi0269557. ISSN  0006-2960. PMID  12501187.
  19. ^ Шукла Д .; Лю Дж .; Блейклок, П .; Шворак, Оңтүстік; Бай, Х .; Эско, Дж .; Коэн, Дж.; Эйзенберг, Рдж .; т.б. (Қазан 1999). «3-O-сульфатталған гепаран сульфатының герпес қарапайым вирусына 1 енуіндегі жаңа рөлі». Ұяшық. 99 (1): 13–22. дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80058-6. PMID  10520990. S2CID  14139940.
  20. ^ Фукуда М, Хираока Н, Хиндсгаул О, Мисра А, Белот Ф (2001). «N- және O-гликандардағы R». Гликобиология. 11 (6): 495–504. дои:10.1093 / гликоб / 11.6.495. PMID  11445554.
  21. ^ Ong E, Fukuda M, Yeh JC, Ding Y, Hindsgaul O (1998). «HNK-1 гликанының жүйке жасушаларының адгезия молекуласына және гликолипидтерге синтезделуіне бағытталған адамның сульфотрансферазасын экспрессиялық клондау». Дж.Биол. Хим. 273 (9): 5190–5. дои:10.1074 / jbc.273.9.5190. PMID  9478973.
  22. ^ Онг Е, Фукуда М, Фукуда М.Н., Накагава Х, Хираока Н, Акама ТО (2000). «HNK-1 сульфотрансфераза гендер тобына жататын адамның екі бөлек хондроитин 4-O-сульфотрансферазаларының молекулалық клондануы және экспрессиясы». Дж.Биол. Хим. 275 (26): 20188–96. дои:10.1074 / jbc.M002443200. PMID  10781601.
  23. ^ Baenziger JU, Xia G, Evers MR, Kang HG, Schachner M (2001). «Молекулалық клондау және дерматанға тән N-ацетилгалактозамин 4-О-сульфотрансферазаның сипаттамасы». Дж.Биол. Хим. 276 (39): 36344–53. дои:10.1074 / jbc.M105848200. PMID  11470797.

Сыртқы сілтемелер

Бұл мақалада көпшілікке арналған мәтін енгізілген Pfam және InterPro: IPR005331