Кадерин-катениннің оқыту мен есте сақтау кешені - Cadherin–catenin complex in learning and memory

Ұзақ мерзімді күшейту (LTP) оқыту мен есте сақтаудың жасушалық негізі болып саналады, синаптикалық икемділіктің негізінде жатқан белгілі бір сигнал беру процесін қамтиды.[1]Синаптикалық икемділіктің сақталуына жауап беретін көптеген тетіктердің бірі болып табылады кадерин –катенин күрделі.[2]Жасушаішілік кешендер қалыптастыру арқылы катенин белоктар, нервтік кадериндер (N-кадериндер ) синапстық белсенділік пен арасындағы дәнекер ретінде қызмет етеді синаптикалық икемділік, және оқыту мен есте сақтау процестерінде маңызды рөл атқарады.

N-кадериндер LTP және оқудың және есте сақтаудың негізінде болатын синаптикалық өзгерістерді медитациялауға қатысады деп саналады. Эмбриональды даму кезінде кадериндер бастапқыда кең таралған, бірақ олар синапстыққа дейінгі және кейінгі жерлерге біртіндеп кеңейе түседі синапстар қалыптасуда.[3] Кадерин функциясын арнайы ақуыздармен блоктау базальды синаптикалық қасиеттерге әсер етпейді, бірақ LTP индукциясын нашарлатуы мүмкін.[4]

Құрылымдық қызметі және адгезиясы

Кадерин-катенин кешенінің құрылымы

N-кадериндер - бұл ОЖЖ синапстарының көпшілігінде көрсетілген трансмембраналық ақуыздар.[5] N-кадериндер көбінесе пресинаптикалық белсенді аймақта және постсинаптикалық тығыздықта (PSD) бөлінеді және оларда белоктық серіктестерді байланыстыруға арналған жасушадан тыс Ca2 + байланыстырушы, сонымен қатар жасушаішілік домендер бар. Кадериндер үшін ортақ байланыстырушы серіктес - жасуша ішіндегі катенин ақуыздары, атап айтқанда үш түрлі кіші типтер, α-катениндер, β-катениндер және p120ctn отбасылық катениндер. β-катениндер мен p120ctns сәйкесінше дистальды және проксимальды аймақтардағы кадериннің жасушаішілік доменін байланыстырады.[6]α-катениндер мономерлі түрінде болғанда, β-катениндер арқылы кадерин-катенин кешенімен байланысады, гомодимерлі формада α-катениндер β- катениндермен байланыспайды, бірақ F-актинді және F-актиндік полимеризацияға ықпал ететін басқа ақуыздарды байланыстырады. .[7]Әр катениннің кіші типі және оның кадериндермен өзара әрекеттесуі синаптикалық пластикада және омыртқа құрылымында медиацияда ерекше рөл атқарады.

Адгезияны реттеу

Дәлелдер N-кадериндер пресинапстық терминал мен постсинаптикалық омыртқа арасындағы байланысты тұрақтандырады деп болжайды [8] және бұл тұрақтандыру босатылған глутаматтың постсинапстық нейрондағы рецепторларды байланыстыру ықтималдығын арттырады.[9] Синаптикалық белсенділіктің базальды деңгейінде N-кадериндер негізінен мономерлер болып табылады және осылайша синапстың қарама-қарсы жағындағы жасушада орналасқан кадериндерге әлсіз жабысады. NMDAR арқылы Ca2 + ағыны N-кадериндердің димеризациясына ықпал етеді. Димерленген кадериндер өздерінің пресинаптикалық кадерин серіктестерімен байланысады. N-кадериннің антиденелер арқылы байланысуының тежелуі L фазасының ұзақ фазалық потенциациясының индукциясын болдырмайды,[10] димерикалық N-кадериннің адгезиялық қасиеті L-LTP-нің кеш фазасы үшін қажет деп болжайды. Сонымен қатар, пресинаптикалық аксонның KCl деполяризациясы протеазаның N-кадеринге төзімділігін де береді және оларды PSD-да синаптикалық пунктадағы бастапқы кластерінен таратады,[11] осылайша олардың жасушалардың адгезиясы үшін тиімділігі артады.

N-кадериннің адгезиясы синдромды одан әрі тұрақтандырады, бұл AMPAR-активтендірілген омыртқа басын кеңейтуге мүмкіндік береді.[12] Бұл морфологиялық өзгеріс синаптикалық қосылыстардың ақпаратына қауіп төндіретін синапстық модификацияларды болдырмауға көмектеседі. Омыртқаның басының кеңеюі NMDAR-ны AMPAR арақатынасына төмендету, пропорционалды түрде аз кальций ағынын құру, сонымен қатар омыртқадан кальцийдің тез таралуына мүмкіндік беру арқылы жүзеге асырылады. Кальцийді тез кетіру оның синапстық беріктігін одан әрі өзгертетін трансляциядан кейінгі модификацияларды бастауға жол бермейді.[13] Адгезияға қабілетсіз N-кадерин мутантының артық экспрессиясы омыртқа басының кеңеюіне жол бермейді, бұл N-кадериннің осы процестегі маңызды рөлін көрсетеді.[12]

Кадериннің беткі деңгейлерін, айналымы мен тұрақтылығын реттеу

Реттеу тетіктері синтезге қажеттілігімен және уақытша басталуымен ерекшеленеді.[8][14] Кадеринді реттеудің бір әдісі - бұл бетті тұрақтандыру, белок синтезіне тәуелді емес өте жылдам процесс (белсенділіктен кейін шамамен 100 минут өткен соң).

NMDAR белсенділігі тир-654 кезінде β-катениннің фосфорлануын төмендетеді, осылайша N-кадеринді тежейді эндоцитоз және бетті ұстап тұру мен экспрессияны жеңілдету.[8][15]

Беттік экспресс арқылы да реттеледі протокадерин - аралық адгезия. Протокадерин-альфа және протокадерин-гамма өзара әрекеттесіп, әр кадериннің кіші түрінің беттік экспрессиясын күшейтетін белоктық кешен түзеді.[16]

Кадериннің экспрессиясы сонымен қатар беттің тұрақтануына қарағанда едәуір кейінірек пайда болатын (индукциядан кейін орташа 4 сағаттан кейін) болатын белсенділіктің әсерінен туындаған ішкі күйге келтірумен реттеледі. Интернализация ақуыз синтезіне тәуелді, ал катериндердің р120 катериндерінің айналымына, ыдырауына және синапс кезіндегі жабысқақ қосылыстарға ‘топтасуына’ қатысады.[17] P120 ctn ақуыздары не нервтік кадериндердің эндоцитозын тежейді немесе жасушалардың беткі қабатында кадериннің айналымын бақылау үшін әсер етеді деп есептеледі.[17][18][19] P120 ctn-нің төмен реттелуі үлкен кадерин эндоцитозына әкеледі және синапстыққа дейінгі және кейінгі синтездік нейрон арасындағы адгезияның алдын алады.[18] Мұндай дәлелдер p120-нің кадериннің тұрақтылығы үшін қажет екенін дәлелдейді.

Байланыстыру және сигнал беру

Жасуша ішілік байланыстырушы серіктестер

β-катенин презинаптикалық алаңдарда резервтік бассейн көпіршіктерін (RPV) оқшаулайды.[20]V-катениннің in vivo жойылуы синаптикалық аймақта локализацияланған RPV санының азаюына және аксон бойымен дисперстелген RPV көбеюіне әкеледі. Сонымен қатар, RPV B-катениндік нокауттарда пресинапстық нейронды ынталандырудың үздіксіз пойыздарына жауап бермеді. В-катениннің бұл әсері кадеринмен қозғалатын адгезияға тәуелді емес, оның орнына Вели сияқты кадеринмен байланысатын ақуыздар PDZ арқылы модуляцияланады. Қосымша, BDNF /TrkB сигнализациясы фосфорлану 65-катениннің Y654 учаскесінде болуы, β-катенин-кадерин комплексінің еруіне әкеліп соғады, нәтижесінде синапстық көпіршік ұтқырлық.[21]Катениндер сонымен қатар көптеген тіреуіш белоктарды, рецепторларды, киназалар мен фосфатазаларды байланыстырады. Мысалы, кадерин-α-катенин кешені актин цитоскелетін байланыстырады, дегенмен байланысатын ақуыздар арқылы байланысқанына немесе тікелей өзара әрекеттесуіне белгісіз.[22]

Сигналды беру жолдары

Катенин-кадерин сигнализациясы

p120ctn сигналдары гуаниндік нуклеотидтік алмасу факторлары (GEF) және GAP іске қосу үшін РТО GTPase отбасы. RhoA омыртқаның тығыздығы мен ұзындығын сақтау үшін P120ctn арқылы тежелуі керек. Rac (GTPase) ингибирлеу p120ctn жетіспеушілігінде омыртқа тығыздығының төмендеуін қалпына келтіреді.[23][24]Электронды кадериннің p120ctn-мен байланысуы Rac1 активтенуіне әкелетін SRC-ді белсендіруі мүмкін, нәтижесінде фосфорлану пайда болады LIMK1 және G-актин полимеризациясын тудыратын кофилинді ажырату үшін LIMK2. Сонымен, фосфорлану PI3K SRC арқылы кофо-П активтенуіне және жіп тәрізді актиннің бұзылуына әкелетін RhoA белсендіріледі.[25]Тінтуірлерде WAVE-1 гені бұзылған кезде, бұл Rac жолының WAVE-1 тармағына әсер ететін оқу мен есте сақтаудың жоғалуы сияқты когнитивті ақауларға әкелді.[26]In vivo dentate girus LTP моделін қолдана отырып, LTP индукциясы F- ұлғаюымен байланысты екендігі көрсетілгенактин дендриттік омыртқада, бұл ұзаққа созылатын өзгеріс. Бұл әсер үшін NMDA рецепторларын белсендіру қажет екендігі көрсетілген. Сонымен қатар латрункулин А осы модельде LTP-дің соңғы фазасын бұза алды, бұл тағы да LTP үшін актинді қайта құру қажет деп болжады.[27]

Ұялы байланыс функциясы

Рецепторлар саудасының рөлі / тұрақтылық

Глутамат рецепторларын байланыстыратын ABP және p120ctn протеиндері экспрессияланған кезде анти-p120ctn сарысуы жасуша лизаттарынан екі ақуызы бар комплексті шығарады. ГРИП деп аталатын ABP-ге ұқсас ақуызға да қатысты. cDNA скринингі және ашытқылардың жұптасуы талдаулар екенін көрсетіңіз PDZ домені p120ctn C-терминалындағы байланыстырушы мотив осындай өзара әрекеттесуге мүмкіндік береді. Co-IP деректер көрсеткендей, p120ctn бір мезгілде кадеринмен және ABP немесе GRIP арқылы күрделі бола алады. ABP және GRIP-мен өзара әрекеттеспеген доминантты p120ctn фрагменттері тұрақтануды нашарлатты GluR2 және GluR3 AMPAR суббірліктері сәйкесінше плазмалық мембрана. P120ctn-ді PSD-95-пен бірге оқшаулау кадерин-p120ctn-ABP / GRIP кешендері AMPAR-ді зәкірлерге бекітеді постсинапстық тығыздық, бірақ якорьдің перисинаптикалық учаскелерде болатындығы белгісіз.[28]

Гендердің экспрессиясын реттеу

Г-экспрессиясын реттеудегі N-кадериндердің рөлі механизмінің алғашқы қадамдары
N-кадериндердің ген экспрессиясын реттеудегі рөлі механизмінің келесі кезеңдері

Кадериндер мен катениндердің гендік экспрессияны реттеуге қатысатындығы, синаптикалық пластикадағы маңызды процесс екендігі дәлелденді.[8] Глутаматтың NMDA-мен байланысуы N-кадериннің жасушаішілік домен пептидінің, N-cad / CTF2 түзілуін реттейді, бұл әсер NMDA блоктайды рецепторлардың антагонисті, APV. Трансфекция N-cad / CTF2 ядролық CBP төмендейді (CREB байланыстыратын ақуыз ) өседі цитозоликалық CBP. Сонымен қатар, N-cad / CTF2 КБР-мен бірге иммунопреципитацияланады және N-cad / CTF2 трансфекциясы КБР-дің тұрақты күйін төмендетеді, демек CREB -қамту ДНҚ күрделі формация [29] (Оң жақтағы суреттерді қараңыз).

Өрнегі лимфоидтық күшейткішті байланыстыратын фактор 1 (LEF-1) β-катениннің транслокациясын іске қосады ядро, онда транскрипцияны реттейді, ал N-кадерин немесе α-катенин трансфекциясы бұл әсерді өзгертеді.[30] Сонымен қатар, NMDAR көмегімен нейрондарды емдеу агонист β-катениннің бөлінуіне әкеледі N-терминал, және C-терминалы фрагменттер ядроға ауысады, мұнда трансфекция тәжірибелері көрсеткендей, ents-катенин Т-жасушалық факторға (TCF) тәуелді транскрипцияны күшейтеді.[31]

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ Блисс, ТВП; Collingridge GL (1993). «есте сақтаудың синаптикалық моделі: гиппокампадағы ұзақ мерзімді күшейту». Табиғат. 361 (6407): 31–39. Бибкод:1993 ж. 361 ... 31B. дои:10.1038 / 361031a0. PMID  8421494.
  2. ^ Шрик, Кристина; Фишер, Андре; Шривастава, Дипак П.; Тронсон, Натали С .; Пенцес, Петр; Радулович, Елена (қыркүйек 2007). «N-Cadherin цитоскелеттік байланысқан IQGAP1 / ERK сигнализациясы мен жадының қалыптасуын реттейді». Нейрон. 55 (5): 786–798. дои:10.1016 / j.neuron.2007.07.034. PMC  2064867. PMID  17785185.
  3. ^ Бенсон, Деанна Л .; Танака, Хидеказу (1 қыркүйек 1998). «Гиппокампальды нейрондарда синаптогенез кезінде N-кадеринді қайта бөлу». Неврология журналы. 18 (17): 6892–6904. дои:10.1523 / JNEUROSCI.18-17-06892.1998. PMID  9712659.
  4. ^ Тан, Л; Hung CP; Schursan EM (1998). «Гиппокампалық ұзақ мерзімді күшейту кезіндегі жасушалардың адгезия молекулаларының кадериндер отбасы үшін маңызы». Нейрон. 17 (3): 423–434. дои:10.1016 / S0896-6273 (00) 80175-0. PMID  8816706.
  5. ^ Яги, Т; Такейчи, М (15 мамыр 2000). «Кадериннің отбасылық гендері: функциялары, геномдық ұйымы және неврологиялық әртүрлілік». Гендер және даму. 14 (10): 1169–80. дои:10.1101 / gad.14.10.1169. PMID  10817752.
  6. ^ Шарпио, Л; Махаббат, Дж; Колман, DR (2007). «Жүйке жүйесіндегі адгезия молекулалары: функционалдық және әртүрлілік туралы құрылымдық түсініктер». Анну. Аян Нейросчи. 30: 451–474. дои:10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113034. PMID  17600523.
  7. ^ Ямада, С; Покутта, С; Drees, F; Вайс, WI; Нельсон, WJ (2005). «Кадерин-катенин-актин кешенін деконструкциялау». Ұяшық. 123 (5): 889–901. дои:10.1016 / j.cell.2005.09.020. PMC  3368712. PMID  16325582.
  8. ^ а б c г. Ариккат, Джоти; Луи Ф.Рейхардт (2008). «Синапстардағы катериндер мен катениндер: синаптогенездегі рөлдер және синаптикалық икемділік». Neurosci тенденциялары. 31 (9): 487–494. дои:10.1016 / j.tins.2008.07.001. PMC  2623250. PMID  18684518.
  9. ^ Руди, Джерри (2008). Оқыту мен есте сақтаудың нейробиологиясы. Sinauer Associates, Inc. баспалары. ISBN  978-0-87893-669-4.
  10. ^ Боздаго, О; Шан, В; Танака, Н; Бенсон, DL; Хантли, GW (2000). «Соңғы фазалық LTP кезінде синаптикалық пунктаның көбеюі: N-кадерин синтезделеді, синаптикалық учаскелерге жиналады және күшейту үшін қажет». Нейрон. 28 (1): 245–259. дои:10.1016 / S0896-6273 (00) 00100-8. PMID  11086998.
  11. ^ Танака, Н; Шан, В; Филлипс, GR; Арндт, К; Боздағы, О; Шапиро, Л; Хантли, GW; Бенсон, DL; Колман, DR (2000). «Синаптикалық белсенділікке жауап ретінде N-кадериннің молекулалық модификациясы». Нейрон. 25 (1): 93–107. дои:10.1016 / S0896-6273 (00) 80874-0. PMID  10707975.
  12. ^ а б Окамура, К (2004). «Кадерин белсенділігі омыртқаны қайта құру үшін қажет». Дж. Жасуша Биол. 167 (5): 961–972. дои:10.1083 / jcb.200406030. PMC  2172468. PMID  15569714.
  13. ^ Хаяши, Y; Majewska, AK (2005). «Омыртқаның дендриттік геометриясы: функционалды әсер ету және реттеу». Нейрон. 46 (4): 529–532. дои:10.1016 / j.neuron.2005.05.006. PMID  15944122.
  14. ^ Gumbiner, BM (2000). «Кадериннің желімдеу әрекеті туралы ереже». Дж. Жасуша Биол. 148 (3): 399–404. дои:10.1083 / jcb.148.3.399. PMC  2174801. PMID  10662767.
  15. ^ Коской, Сильви; Гуэдри, С .; Амблард, Ф .; Coscoy, S. (2008). «Эндоцитоз жетілген атеренс түйіспелерінде E-кадеринді қайта бөлу үшін қажет». PNAS. 106 (17): 7010–15. дои:10.1073 / pnas.0811253106. PMC  2678428. PMID  19372377.
  16. ^ Мурата, У; Хамада, С; Моришита, Н; Мутох, Т; Яги, Т (2004). «Протокадерин-гамамен өзара әрекеттесу протокадерин-альфаның жасушалық беткі экспрессиясын реттейді». Дж.Биол. Хим. 279 (47): 49508–16. дои:10.1074 / jbc.M408771200. PMID  15347688.
  17. ^ а б Рейнольдс, Альберт Б. Карнахан, Роберт Х. (желтоқсан 2004). «Кадериннің тұрақтылығы мен айналымын p120ctn бойынша реттеу: аурулар мен қатерлі ісіктердегі салдарлар». Жасуша және даму биологиясы бойынша семинарлар. 15 (6): 657–663. дои:10.1016 / j.semcdb.2004.09.003. PMID  15561585.
  18. ^ а б Дэвис, MA; Ireton, RC; Рейнольдс, AB (2003). «Кадарин айналымындағы р120-катениннің негізгі функциясы». Дж. Жасуша Биол. 163 (3): 525–534. дои:10.1083 / jcb.200307111. PMC  2173649. PMID  14610055.
  19. ^ Сяо, Канян; Эллисон, ДФ; Бакли, К.М.; Котке, медицина; Винсент, Пенсильвания; Фаундез, V; Ковальчик, AP (2003). «Катериннің p120 жасушалық деңгейлері микроваскулярлық эндотелий жасушаларында кадериннің экспрессия деңгейінің анықталған нүктесі ретінде жұмыс істейді». Дж. Жасуша Биол. 163 (3): 535–545. дои:10.1083 / jcb.200306001. PMC  2173638. PMID  14610056.
  20. ^ Бамджи, Шерназ Х.; Шимазу, Казухиро; Кимес, Николе; Хельскен, Джоерг; Берчмайер, Вальтер; Лу, Бай; Рейхардт, Луис Ф. (қараша 2003). «Синаптикалық везикуланы оқшаулаудағы және пресинаптикалық ассамблеядағы β-катениннің рөлі». Нейрон. 40 (4): 719–731. дои:10.1016 / S0896-6273 (03) 00718-9. PMC  2757419. PMID  14622577.
  21. ^ Бамджи, Шерназ Х.; Рико, Беатрис; Кимес, Николе; Рейхардт, Луис Ф. (17 шілде 2006). «BDNF синаптикалық көпіршіктерді жұмылдырады және кадерин-β-катенин өзара әрекеттесуін бұзу арқылы синапс түзілуін күшейтеді». Жасуша биологиясының журналы. 174 (2): 289–299. дои:10.1083 / jcb.200601087. PMC  2064188. PMID  16831887.
  22. ^ Ариккат, Дж; Рейхардт, LF (2008). «Кадериндер мен катениндер синапстарда». Neurosci тенденциялары. 31 (9): 487–494. дои:10.1016 / j.tins.2008.07.001. PMC  2623250. PMID  18684518.
  23. ^ Элиа, Лиза П.; Ямамото, Мия; Цанг, Келинг; Рейхардт, Луис Ф. (шілде 2006). «p120 Катенин Rho-Family GTPases және Cadherins арқылы дендритикалық омыртқа мен синапстың дамуын реттейді». Нейрон. 51 (1): 43–56. дои:10.1016 / j.neuron.2006.05.018. PMC  2587166. PMID  16815331.
  24. ^ Охкубо, Т; Озава, М. (1999). «p120ctn E-кадерин цитоплазмалық доменінің мембраналық-проксимальды аймағымен байланысады және адгезия белсенділігін модуляциялауға қатысады». Дж.Биол. Хим. 274 (30): 21409–21415. дои:10.1074 / jbc.274.30.21409. PMID  10409703.
  25. ^ Тейлор, Мэттью П .; Koyuncu, Orkide O .; Энквист, Линн В. (27 сәуір 2011). «Вирустық инфекция кезіндегі актин цитоскелетінің субверсиясы». Микробиологияның табиғаты туралы шолулар. 9 (6): 427–439. дои:10.1038 / nrmicro2574. PMC  3229036. PMID  21522191.
  26. ^ Содерлинг, С. Х .; Ланберг, Л.К .; Содерлинг, Дж. А .; Дэви, С.М .; Симерли, Р .; Рабер, Дж .; Скотт, Дж. Д. (10 ақпан 2003). «WAVE-1 жоғалту сенсорлық-қозғалтқыштың артта қалуына және тышқандарда оқу мен есте сақтаудың төмендеуіне әкеледі». Ұлттық ғылым академиясының материалдары. 100 (4): 1723–1728. Бибкод:2003 PNAS..100.1723S. дои:10.1073 / pnas.0438033100. PMC  149900. PMID  12578964.
  27. ^ Фуказава, Юго; Сайтох, Йошито; Озава, Фумико; Охта, Ясухико; Мизуно, Кенсаку; Инокучи, Каору (мамыр 2003). «Гиппокампальды LTP дендриттік омыртқадағы жақсартылған F-актин құрамымен жүреді, бұл Vivo-да LTP-ге кеш қызмет көрсету үшін өте маңызды». Нейрон. 38 (3): 447–460. дои:10.1016 / S0896-6273 (03) 00206-X. PMID  12741991.
  28. ^ Силвермен, Дж.Б .; Restituito, С .; Ли-Эдвардс, Л .; Хатри, Л .; Зифф, Е.Б. (2007). «Нейрондық плакофилинмен байланысты қол белок-AMPA рецепторларымен байланысатын ақуыз кешендері арқылы кадериндер арқылы AMPA рецепторларының синаптикалық бекітілуі». Дж.Нейросчи. 27 (32): 8505–8516. дои:10.1523 / JNEUROSCI.1395-07.2007. PMC  6672939. PMID  17687028.
  29. ^ Марамбо, П; Вэн PH; Датт А; Шиой Дж; Такашима А .; Симан Р; Робакис Н.К. (2003). «N-кадериннің PS1 / эпсилон-жіктелуі нәтижесінде пайда болған CBP байланыстыратын транскрипциялық репрессор PS1 FAD мутацияларымен тежеледі». Ұяшық. 114 (5): 635–645. дои:10.1016 / j.cell.2003.08.008. PMID  13678586.
  30. ^ Симча, мен; Штутман М; Саломон Д; Журинский Дж; Sadot E; Гейгер Б; Бен-Зеев А (1998). «Β-Катенин мен Плакоглобиннің дифференциалдық ядролық транслокациясы және транактивация потенциалы». Дж. Жасуша Биол. 141 (6): 1433–1448. дои:10.1083 / jcb.141.6.1433. PMC  2132796. PMID  9628899.
  31. ^ Абэ, К; Такейчи М (2007). «NMDA-рецепторларды активтендіру геннің экспрессиясын тудыратын Calpain-делдалдық β-катениннің бөлінуін тудырады». Нейрон. 53 (3): 387–397. дои:10.1016 / j.neuron.2007.01.016. PMID  17270735.