Бардоксолон метилі - Bardoxolone methyl
 | Бұл мақала тым көп сүйенеді сілтемелер дейін бастапқы көздер. (Қыркүйек 2014) (Бұл шаблон хабарламасын қалай және қашан жою керектігін біліп алыңыз) |
 | |
| Клиникалық мәліметтер | |
|---|---|
| Маршруттары әкімшілік | Ауызша |
| ATC коды |
|
| Құқықтық мәртебе | |
| Құқықтық мәртебе |
|
| Идентификаторлар | |
| |
| CAS нөмірі | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ЧЕМБЛ | |
| CompTox бақылау тақтасы (EPA) | |
| ECHA ақпарат картасы | 100.132.153  |
| Химиялық және физикалық мәліметтер | |
| Формула | C32H43NO4 |
| Молярлық масса | 505.699 г · моль−1 |
| 3D моделі (JSmol ) | |
| |
| |
  (Бұл не?) (тексеру) | |
Бардоксолон метилі (сонымен қатар «RTA 402», «CDDO-метил эфирі» және CDDO-Me деп аталады) - бұл эксперименттік және ауызша-биожетімді жартылай синтетикалық тритерпеноид, табиғи өнімнің ормандарына негізделген олеанол қышқылы. Клиникаға дейінгі зерттеулер қосылыстың. активаторы ретінде жұмыс істейтінін көрсетіңіз Nrf2 ингибиторы NF-κB жол. A 3 кезең клиникалық сынақ бардоксолон метилін емдеу үшін бағалау созылмалы бүйрек ауруы (CKD) 2012 жылдың қазан айында препаратпен емделген пациенттердің жүрекке байланысты жағымсыз құбылыстардың, соның ішінде жүрек жеткіліксіздігінің, ауруханаға жатқызудың және өлімнің жоғарылауы анықталғаннан кейін тоқтатылды.[1][2][3]
Клиникалық дамуы
Бардоксолон метилін зерттеу жүргізілді Reata фармацевтика серіктестікте Эбви және Киова Хакко Кирин.[дәйексөз қажет ]
1 кезең
A 1 кезең клиникалық сынақ Reata демеушілігімен қауіпсіздіктің профилін анықтау және келесі фазалық зерттеулерге сәйкес дозалауды анықтау, сондай-ақ қатаң ісік немесе лимфоидты қатерлі ісігі дамыған пациенттердегі ісікке қарсы белсенділікті бағалау мақсатында өткізілді.[4] 3-сынып қайтымды бауыр трансаминазасының жоғарылауы туралы хабарланды. Максималды рұқсат етілген доза тәулігіне 900 мг құрады. NQO1 индикативті мРНҚ деңгейлері Nrf2 жолды белсендіру, ұлғайтылды перифериялық қанның бір ядролы жасушалары (PBMCs), және ісік биопсиялары деңгейінің төмендегенін көрсетті NF-κB және цикллин D1. Бағаланған көрсеткіштің жақсаруы шумақтық сүзілу жылдамдығы (eGFR) бардоксолон метилімен емделген науқастарда байқалды және осы тұжырымға сүйене отырып, авторлар препарат ҚҚС ауруы бар науқастарға пайдалы болуы мүмкін деп тұжырымдады.
2 кезең
Reata қаржыландырады, 2 кезең көп орталық RCT (BEAM) орташа және ауыр ҚҚС және 2 типті қант диабеті бар пациенттерде 24 ай бойы бардоксолон метилімен емделген пациенттерде eGFR жоғарылағанын (> 10 мл / мин / 1,73 м²) хабарлады. Талдау екінші нүктелер бардоксолон метилімен емделген пациенттердің шамамен төрттен үш бөлігі eGFR-нің кем дегенде 10 пайыздық өсуін көрсетті, ал пациенттердің төрттен бірі 50% жақсарды. Жағымсыз оқиғалар бардоксолонмен метилмен емделген науқастарда әдетте басқарылатын және ауырлық дәрежесі жеңіл және орташа болды, бұлшықет спазмы жиі тіркелді.[5]
2014 жылы Reata өкпе артериялық гипертензиясындағы бардоксолон метилінің әсерін бағалау үшін плацебо-бақыланатын, 2-кезеңді зерттеуді (LARIAT) бастағанын хабарлады.[6]
3 кезең
A 3 кезең бардоксолон метилінің прогрессияға әсерін тексеруге арналған көпұлтты RCT (BEACON) бүйрек ауруларының соңғы сатысы немесе 4 сатылы ҚҚС және 2 типті қант диабеті бар науқастардағы жүрек-қан тамырлары өлімі Реата 2011 жылы маусымда бастаған және бардоксолонмен метилмен емделген науқастарда жүрек жеткіліксіздігінің, соның ішінде жүрек жеткіліксіздігінің жоғарылауы анықталғаннан кейін, 2012 жылдың қазанында тоқтатылған; ауруханаға жатқызу және өлім.[1][2]
Ретроспективті уақыттан кейінгі талдау Reata жүргізген 3-кезеңнің деректері бойынша алдын-ала ауруханаға жатқызу анықталды жүрек жетімсіздігі және бастапқы деңгейі мидың натриуретикалық пептиді, BEACON сынағында жүрек жеткіліксіздігінің ауруханаға жатқызылуын болжаушылар ретінде сұйықтықты ұстау маркері. Осы бастапқы сипаттамалары жоқ пациенттер үшін бардоксолон метилімен және плацебомен емделген науқастар арасында жүрек жеткіліксіздігінің даму қаупі ұқсас болды.[7]
Қимыл механизмі
Бардоксолон метилі - бұл активатор KEAP1 -Nrf2 тышқандарға арналған жол.[8] Бардоксолон метилі қабынуға қарсы транскрипция факторын да тежейді NF-κB ұлпада өсірілген адамның жасушалық сызығы.[9]
Әдебиеттер тізімі
- ^ а б de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P және т.б. (2013). «2 типті қант диабеті кезіндегі бардоксолон метилі және созылмалы бүйрек ауруының 4 сатысы». N Engl J Med. 369 (26): 2492–503. дои:10.1056 / NEJMoa1306033. PMC 4496027. PMID 24206459.
- ^ а б Кэрролл, Джон. «Апаттың дәмін татқаннан кейін, Рейта бардоксолонға қайта оралуды жоспарлайды».
- ^ «Өкпенің артериялық гипертензиясы бар пациенттердегі бардоксолон метилін бағалау (PAH) (LARIAT)».
- ^ Hong DS, Kurzrock R, Supko JG және т.б. (2012). «Қатерлі ісіктер мен лимфомалары асқынған науқастарда бардоксолон метилін адамда бірінші рет зерттеу». Рак клиникасы. 18 (12): 3396–406. дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-11-2703. PMC 4494099. PMID 22634319.
- ^ Pergola PE, Raskin P, Toto RD және т.б. (2011). «2 типті қант диабетімен ауыратын АҚҚ кезіндегі бардоксолон метил және бүйрек қызметі». N Engl J Med. 365 (4): 327–36. дои:10.1056 / NEJMoa1105351. PMID 21699484.
- ^ «Өкпенің артериялық гипертензиясы бар пациенттердегі бардоксолон метилін бағалау (PAH) (LARIAT)».
- ^ Чин МП, Рейсман С.А., Бакрис Г.Л. және т.б. (2014). «2 типті қант диабеті және бардоксолон метилімен емделетін созылмалы бүйрек ауруы бар науқастардың жүрек-қантамырлық құбылыстарына ықпал ететін механизмдер» (PDF). Am J Nephrol. 39 (6): 499–508. дои:10.1159/000362906. PMID 24903467.
- ^ Ятс М.С., Таучи М, Катсуока Ф, және т.б. (2007). «Nrf2-реттелетін гендердің ерекше күшті индукторлары ретінде химиопревентивті тритерпеноидтардың фармакодинамикалық сипаттамасы». Мол рак ауруы. 6 (1): 154–62. дои:10.1158 / 1535-7163.MCT-06-0516. PMID 17237276.
- ^ Ahamd R, Raina D, Meyer C және т.б. (2006). «Triterpenoid CDDO-Me CF-179-да IKKbeta-ны тікелей тежеу арқылы NF-kappaB жолын блоктайды». J Biol Chem. 281 (47): 35764–9. дои:10.1074 / jbc.M607160200. PMID 16998237.