ALK ингибиторы - ALK inhibitor

Микрограф көрсету ALK оң өкпенің аденокарциномасы. ALK иммуностейн ALK қайта құрылымы бар адамдарды анықтауға мүмкіндік береді.

ALK ингибиторлары болып табылады қатерлі ісікке қарсы препараттар вариациялары бар ісіктерге әсер етеді анапластикалық лимфома киназа (ALK) сияқты EML4 -АЛК транслокация.[1] Олар санатына жатады тирозинкиназа ингибиторлары, олар ісік жасушаларының қалыптан тыс өсуіне қатысатын белоктарды тежеу ​​арқылы жұмыс істейді. Қазіргі кездегі барлық бекітілген ALK ингибиторлары байланыстыру арқылы жұмыс істейді ATP қалыпты емес ALK ақуызының қалтасы, оның энергияға қол жетімділігін тоқтатады және оны сөндіреді, ALK-қайта ұйымдастырылған NSCLC көпшілігі EML4-ALK синтезін сақтайды,[2] дегенмен, 2020 жылдан бастап ALK + NSCLC-де 92-ден астам бірігу серіктестері табылды.[3] Әрбір біріктіру серіктесі үшін екі геннің біріктірілген орнына байланысты бірнеше синтездеу нұсқалары болуы мүмкін және бұл науқастың ісік реакциясы мен болжамына әсер етуі мүмкін.[4]

Бекітілген ингибиторлар

Бірінші буын

Кризотиниб (сонымен қатар ROS1 және c-MET ингибиторы) 2011 жылдың тамызында АҚШ FDA-да ALK-позитивті NSCLC үшін мақұлданды.[5] ALSC транслокацияларын NSCLC-де молекулалық драйвер ретінде ашқан кезде кризотинибті Pfizer потенциалды c-MET ингибиторы ретінде зерттеді. ALF-ке қарсы белсенділігі белгілі болған Pfizer тергеу амалдарын осы көрсеткішке аударуға бағыттады және 4 жылдан кейін толық мақұлдау алды. Кризотинибтің тиімділігі PROFILE 1007 III сатысында сыналды,[6] оны сол кездегі стандартты екінші жолмен салыстырған кезде пеметрексед немесе доцетаксел химиотерапия.[7][8][9] Бұл пациенттердің 90% -ында ісіктің тұрақтануын немесе кішіреюін тудырды. Оның миға ену қабілетінің болмауы және ALK үшін оңтайлы емес ерекшелігі қарсылық негізінен бір жыл ішінде пайда болды, ал ми прогрессияның жалпы орны болды.

Екінші ұрпақ

Кризотинибтің терапевтикалық табыстарына қарамастан, миға жақсы енетін, спецификасы жоғары және қарсыласу мутацияларының кең жиынтығына бағытталған жаңа дәрі-дәрмектер ойлап табу қажет болды. церитиниб FDA 2014 жылдың сәуірінде NSCLC емдеу үшін мақұлдады.[2][10] Бұл ASCEND-4 сынамасында көрсетілгендей, бірінші кезекте химиотерапияға қарсы мидың жақсы енуіне және прогрессиясыз өмір сүрудің маңызды пайдасын қамтамасыз етті.[11]

Роштың алектиниб FDA кризотинибпен ауырған науқастар үшін 2015 жылдың желтоқсанында (жеделдетілген) мақұлданды, 2017 жылы ALK-позитивті NSCLC емдеудің бірінші бағыты ретінде толық мақұлданды. Церитиниб сияқты, ол миға керемет енуді және жоғары жауап беру жылдамдығын қамтамасыз етті. Бұл бірінші қатардағы химиотерапияға да, бірінші қатардағы кризотинибке де айқын пайдасын көрсетті. [12] Мұны ALEX-тің 3 кезеңімен салыстыруға негізделген кризотиниб.[12]

Ариад пен Такеда бригатиниб (сонымен қатар мутацияланған EGFR ингибиторы) ең соңғы екінші буын ингибиторы болды және 2017 жылдың сәуірінде АҚШ FDA-да ALK-позитивті NSCLC үшін мақұлданды.[13] Ол тиімділігі жағынан алектининге өте ұқсас, ал алектинибке төзімділікті қамтамасыз ететін қарапайым G1202R мутациясы сияқты кейбір төзімді мутацияларға қарсы белсенді.

Үшінші буын

Пфайзер лорлатиниб алғашқы үшінші буын ингибиторы болды және 2018 жылы бірінші немесе екінші буын ингибиторында прогрессиядан кейін ALK-позитивті NSCLC үшін АҚШ FDA мақұлдады. Оның макроциклдік құрылымы ең аз қарсылықтағы мутацияларды шешуге арналған. Ісіктердің көпшілігі ақыр соңында әртүрлі механизмдер арқылы қарсылықты дамытады, атап айтқанда қосылыс-мутациялар (бір уақытта екі немесе үш мутация) немесе c-MET жолы сияқты альтернативті жолдарды белсендіру.

Клиникалық зерттеулер

Қазіргі уақытта (немесе жақын арада) клиникалық зерттеулерден өтіп жатқан ALK қосымша ингибиторларына мыналар жатады:

  • Энсартиниб (Xcovery's X-396, бір ретке дейін химиялық терапия алған ALK-TKI аңқау науқастарда кризотинибке қарсы eXalt3 фазалық III көп орталықты клиникалық сынақтан өтеді)
  • Энтректиниб (Nerviano's NMS-E628, Ignyta лицензиясымен және RXDX-101 деп өзгертілген, АҚШ-тағы жетім дәрі-дәрмектерді тағайындау және нейробластоманы емдеуге арналған сирек педиатриялық ауру тағайындау және TrkA-, TrkB-, TrkC-, ROS1- және ALK-позитивті NSCLC)
  • Репотректиниб (TPX-0005, бұрылыс нүктесінің терапиясы)
  • Белизатиниб (TSR-011, Тесаро )
  • Алкотиниб (ZG-0418, қос ALK / ROS1 ингибиторы, Suzhou Zelgen Biopharmaceuticals)
  • Форитиниб (SAF-189, 2020 жылғы I / II фазалық сынақтан өтетін ALK / ROS1 қос ингибиторы, Fochon Pharmaceuticals)
  • CEP-37440 (Тева )
  • TQ-B3139 (Chia Tai Tianqing Pharmaceuticals қос ALK / c-MET ингибиторы, TKI-наив науқастарда кризотинибке қарсы III фазалық клиникалық сынақтан өтеді)
  • PLB1003 (Бейжің інжу биотехнологиясы)
  • TPX-0131 (Терапевттің келесі буыны ALK ингибиторы, тіпті лорлатинибке төзімді қосылыстар мутациясына қарсы жұмыс істейтін)

Тоқтатылды

Тергеу үйлесімдері

ALK + NSCLC бар науқастарда ALK ингибиторларына реакция жиі өте жігерлендіреді және салыстырмалы түрде ұзақ уақытқа созылады, бірақ олардың көпшілігі ақырында ATP байланыстыратын қалтадағы мутациялар немесе альтернативті онкогендік жолдарды белсендіру арқылы қарсылықты дамытады. Қатерлі ісіктің бейімделу жолдарын түсіну және қарсылықты қалай қалпына келтіру немесе кейінге қалдыру туралы көптеген зерттеулер жүргізілуде.

MEK жолы

The МЕК жол (қысқаша МAPK /EҚР -Қinase) ALK тежелуіне ұшыраған ісік жасушаларының тіршілігі үшін өте маңызды екендігі кеңінен көрсетілген. [14] Бұл жолды тежеу ​​реакцияны күшейтетіні және клиникаға дейінгі модельдерде қарсылықтың басталуын кешіктіретіні көрсетілген. 2020 жылдан бастап ALK ингибиторларының келесі комбинацияларын сынау үшін үш клиникалық сынақ жүріп жатыр МЭК ингибиторлары: бригатиниб +биниметиниб,[15] ceritinib +траметиниб,[16] және алектиниб +кобиметиниб.[17] Соңғы екеуінің нәтижелері 2020-2021 жылдар аралығында күтіледі.

EGFR / HER2 жолы

The EGFR және HER2 Әдетте қатерлі ісіктердің көп бөлігі әдеттен тыс белсенді болады. Бұл ALK ингибирлеуіне ұшыраған ALK + NSCLC клиникаға дейінгі модельдерінде көрсетілген in vitro және in vivo. Таң қаларлықтай, жасушалар ALK тежегіштеріне бейімделу процесінде тек EGFR / HER2 тежелуіне сезімтал болды: аңғалдық жасушаларында да, толық бейімделген жасушаларда да тек EGFR / HER2 тежелуіне өлшенетін жауап жоқ.[18] Қазіргі уақытта клиникаға дейінгі қатты зерттеулер екінші буын ингибиторларымен бірге жүргізілді afatinib, эрлотиниб [19] және лапатиниб. Барлық жағдайларда жауаптар монотерапияға қатысты біріктіріліммен күшейтілген, бірақ афлотиниб пен лапатинибте (EGFR / HER2 қос тежегіштері) эрлотинибке қарағанда айқынырақ болып көрінді (тек EGFR-ді тежейді).

VEGF-ге қарсы терапия

Бірнеше сынақтар анти-ВЕГФ антиденесінің тіркесімін зерттейді bevacizumab алектинин және бригатиниб сияқты АЛК ингибиторларымен.[20][21][22] Бевацизумаб - антиангиогенді антидене, қатерлі ісік айналасындағы күрделі қан тамырлары құрылымын қалыпқа келтіреді және жаңа қан тамырларының пайда болуына жол бермейді, осылайша ісікті аш қалдырады және оның көбеюін болдырмайды.

Жергілікті консолидациялық терапия

ALK ингибиторына қосымша сәулелік терапияны немесе хирургияны қолдану жергілікті консолидация терапиясы деп аталады және 2020 жылдан бастап ол үш клиникалық зерттеулермен зерттелуде. Олардың мақсаты - бұл монотерапиямен салыстырғанда дәрілік заттарға төзімділікті кешіктіретіндігін анықтау.[23] Кейбіреулер пайдаланады SBRT (дененің стереотактикалық сәулелік терапиясы), минималды жанама әсерлері бар жоғары дозаларды қамтамасыз ете алатын өте дәл сәулелену техникасы. NSCLC-де LCT сынақтарының көпшілігі олигометастатикалық ауруға бағытталған (анықтамаларға байланысты 3-5 зақымдануларға дейін), бірақ BRIGHTSTAR сынамасының алдын-ала нәтижелері [23] зақымдану санына қарамастан, бұл әдіс қауіпсіз және жақсы төзімді болуы мүмкін екенін көрсетіңіз.

NPM-ALK

NPM-ALK - бұл әртүрлі вариация / бірігу АЛК бұл жүргізеді анапластикалық ірі жасушалы лимфомалар (ALCLs) және басқа ALK ингибиторларының мақсаты болып табылады.[24][25]

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ Нельсен (2010). «ALK ингибиторлары: өкпенің қатерлі ісігін емдеудің жаңа әдісі».
  2. ^ а б Фермер (2010). «Жаңа дәрілік заттардың корнукопиясы шақыратын кіші жасушалы емес өкпенің қатерлі ісігі стандарттары».
  3. ^ Ou, S. I .; Чжу, В.В .; Нагасака, Н. (2020-02-04). «ALK-позитивті NSCLC-2020 шеңберіндегі 5 'Fusion Partners каталогы». JTO клиникалық және зерттеу есептері. 1 (1): 100015. дои:10.1016 / j.jtocrr.2020.100015. Алынған 2020-05-31.
  4. ^ Christopoulos, P. (2018). «EML4-ALK V3 варианты варианты ALK TKI бірінші және екінші буынымен емдеудің ерте сәтсіздігін көрсетеді». Пневмология. 72 (S 01): 402. дои:10.1055 / s-0037-1619261.
  5. ^ Чустекка (2010). «Кризотиниб ALK-NSCLC-де; жауап жылдамдығы» бұрын-соңды болмаған"".
  6. ^ «Кризотинибтің клиникалық сынақтары - қазіргі уақытта және / немесе жазылуда» (PDF). Ақпараттық парақ. Pfizer.
  7. ^ Клиникалық зерттеу нөмірі NCT00932451 Анапластикалық лимфома киназасы (ALK) генін қамтитын ерекше гендік профилі бар, кіші емес жасушалы өкпенің қатерлі ісігі бар пациенттерде тергеу препараты зерттелуде « ClinicalTrials.gov
  8. ^ «Pfizer онкологиясы көптеген ісік түрлері бойынша он молекуланың жаңа клиникалық деректерін ұсынады» (PDF) (Баспасөз хабарламасы). Pfizer онкологиясы. 2010-05-20. Архивтелген түпнұсқа (PDF) 2010-06-12. Алынған 2010-06-07.
  9. ^ Клиникалық зерттеу нөмірі NCT00932893 Анапластикалық лимфома киназасы (ALK) генін қамтитын спецификалық гендік профилі бар кіші жасушалы емес өкпе рагы бар науқастарға күтім жасау стандартына қарсы тергеу препараты зерттелуде « ClinicalTrials.gov
  10. ^ «FDA церитинибті ALK-оң өкпенің қатерлі ісігіне мақұлдайды». Көрініс. 29 сәуір, 2014.
  11. ^ Сория, Жан-Шарль; т.б. (2017 жылғы 4 наурыз). «ALK-қайта ұйымдастырылған кіші жасушалы емес өкпенің қатерлі ісігі кезіндегі платина негізіндегі химиотерапияға қарсы церитинибтің бірінші қатары: рандомизацияланған, ашық заттаңба, 3 фаза зерттеуі». Лансет. 389 (10072): 917–929. дои:10.1016 / s0140-6736 (17) 30123-x. PMID  28126333.
  12. ^ а б FDA Alecensa-ны ALK-позитивті метастатикалық ұсақ жасушалы емес өкпенің қатерлі ісігі үшін мақұлдайды Қараша 2017
  13. ^ https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DrugInnovation/ucm537040.htm
  14. ^ Хрустанович, Г; Bivona, TG (2015). «RAS-MAPK ALK мақсатты терапияға қарсы тұру». Ұяшық циклі. 14(23):3661-2. дои:10.1080/15384101.2015.1096103.
  15. ^ Клиникалық зерттеу нөмірі NCT04005144 «IIIB-IV сатысы ALK немесе ROS1-қайта ұйымдастырылған кіші жасушалы емес өкпенің қатерлі ісігі кезіндегі науқастарды емдеудегі Бригатиниб пен Биниметиниб» үшін ClinicalTrials.gov
  16. ^ Клиникалық зерттеу нөмірі NCT03087448 «Ceritinib + Trametinib» жетілдірілген ALK-позитивті ұсақ емес жасушалы өкпенің қатерлі ісігі (NSCLC) »үшін ClinicalTrials.gov
  17. ^ Клиникалық зерттеу нөмірі NCT03202940 «Алектинибті кобиметинибпен біріктірілген жетілдірілген ALK-Rearranged (ALK +) NSCLC-де біріктірілген IB / II кезеңін зерттеу» үшін) ClinicalTrials.gov
  18. ^ Велде, РВ; Yoon, N (2020). «Инфибиторға тән селективті қысымға мультифакторлы, біртіндеп бейімделу ретінде мақсатты терапияға қарсы тұру». Табиғат байланысы. 11: 2393. дои:10.1038 / s41467-020-16212-ж.
  19. ^ Сюйюань, Д; Фернандес-Салас, Е (2015). «Екінші буындағы ALK ингибиторлары Алектиниб пен Церитинибтің қарсыласу механизмдерін кіші жасушалық емес өкпенің қатерлі ісік жасушаларында түсіндіру». Неоплазия. 18 (3): 162–171. дои:10.1016 / j.neo.2016.02.001.
  20. ^ Клиникалық зерттеу нөмірі NCT02521051 «Алектиниб пен Бевацизумабтың жетілдірілген, анапластикалық лимфома киназасы (ALK) - оң, кіші жасушалы емес өкпенің қатерлі ісігі кезіндегі пациенттердегі I / II фазалық сынақ» үшін ClinicalTrials.gov
  21. ^ Клиникалық зерттеу нөмірі NCT03779191 «ALect Positive NSCLC-те Bevacizumab-пен біріктірілген алектинин» үшін ClinicalTrials.gov
  22. ^ Клиникалық зерттеу нөмірі NCT04227028 «ALK-қайта ұйымдастырылған жергілікті жетілдірілген, метастатикалық немесе қайталанатын кіші жасушалы емес өкпенің қатерлі ісігін емдеу үшін Brigatinib және Bevacizumab» үшін ClinicalTrials.gov
  23. ^ а б Клиникалық зерттеу нөмірі NCT03707938 «Жергілікті консолидативті терапия және бригатиниб IV сатысында немесе қайталанатын кіші жасушалы емес өкпе ісігі бар науқастарды емдеуде» арналған ClinicalTrials.gov
  24. ^ Галкин; т.б. (2007). «NVP-TAE684, күшті, селективті және тиімді NPM-ALK ингибиторы». Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым Академиясының еңбектері. 104 (1): 270–5. дои:10.1073 / pnas.0609412103. PMC  1765448. PMID  17185414.
  25. ^ «Мұрағатталған көшірме». Архивтелген түпнұсқа 2010-12-23. Алынған 2010-10-02.CS1 maint: тақырып ретінде мұрағатталған көшірме (сілтеме)

Сыртқы сілтемелер